190231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidono-propio fenon-származékok előállitására.
1 190 231 2 A találmány tárgya eljárás új, izomelemyesztő hatású 3-pirrolidino-propiofenon-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. Még közelebbről, a találmány tárgya eljárás az I általános képletű -, ahol R jelentése etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport- 3-pirrolidino-propio-fenon származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. Ezideig a II képletű Tolperisone (szabadjelzés, Merck Index 9. kiadás, 9219) izomelemyesztő gyógyszer volt forgalomban, melyet széles körben alkalmaztak az izomkontraktív és görcsös bénulások klinikai kezelésére. Újabban a Tolperisone izomelernyesztő hatásának javítása céljából előállították a III képletű Eperisonet (WHO Chronicle, 36 (2), Proposed International Nonproprietary Names : List 47), melyet már klinikai használatba is vettek. A III képletű Eperisone javított izomelemyesztő hatást mutat, nem javult viszont a toxicitása, minthogy ugyanolyan erős toxicitása van, mint a Tolperisonenak. A mellékhatásokat illetően az Eperisone máj- és veseműködési zavarokat okoz, míg a Tolperisonenak csak májműködést károsító hatása van. Ezért a nem kívánt mellékhatásokat figyelembe véve az Eperisone inkább visszaesést jelent a Tolperisonehoz képest. A Tolperisone és az Eperisone még nem olyan kereskedelemből beszerezhető gyógyszerek, melyek minden szempontból megfelelőek lennének. A hatékony izomelemyesztő hatású vegyületek utáni alapos kutatás eredményeként ismertük fel, hogy az I általános képletű vegyületek rendkívül gyenge toxicitással és hatékony izomelemyesztő aktivitással rendelkeznek a II és III képletű vegyületekkel összehasonlítva. Az előzőekben említett I általános képletben az R-rel jelölt cikloalkilcsoport ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet. Az R helyén metilcsoportot tartalmazó és allergiás tünetek kezelésére alkalmas I általános képletű vegyületet a 4 211 414 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Az I általános képlettel jellemzett vegyületek a szokásos módon átalakíthatok a gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sókká, és a bázis, ha szükséges az így előállított sávaddíciós sókból felszabadítható. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóira példaként szolgálnak e vegyületek szervetlen savakkal- például sósavval, salétromsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval stb. - és szerves savakkal - például ecetsav, mateinsav, fumársav, citromsav, oxálSav, borostyánkősav stb. -*• képezett sói. A találmány eljárása szerint az I általános képletű, új 3-pirrolidino-propiofenon-származékot egy IV általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - propiofenon-származéknak, formaldehidnek és az V képletű pirrolidinnek vagy sójának valamely oldószerben történő reakciójával állíthatjuk elő. Az előállításhoz használhatunk formaldehidet, és lineáris vagy ciklikus polimerjét, például paraformaldehidet, trioxánt és hasonlókat. A pirrolidint rendszerint ásványi savval - például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy salétromsavval- képezett sójaként alkalmazzuk, minthogy a pirrolidin bázist savas közegben reagáltatjuk, megfelelő mennyiségű ásványi savat adva a reakcióelegyhez. A reagensek mólarányát szabadon választhatjuk meg. Egy mól V képletű pirrolidint azonban legalább 1 mól, előnyösen 1,1 mól IV képletű propionfenon származékkal és legalább 1 mól, előnyösen 1,5 mól formaldehiddel reagáltatunk, így a felhasznált pirrolidint kivonhatjuk a reakcióelegyből, amit további kezelésnek akarunk alávetni. A találmány szerinti eljárásban oldószerként valamilyen alkoholt - például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt stb. -, nitro-alkánt - például nitro-metánt, nitro-etánt stb. - vagy egy kis szénatomszámú alifás savnak kis szénatomszámú alkilészterét - például metil-acetátot, etil-acetátot, etilpropionátot stb. - használunk. Előnyösen a kis szénatomszámú alifás savaknak kis szénatomszámú alkilésztereit használjuk. A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közti hőmérsékleten végezhetjük, előnyösen az oldószer forráspontján. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló IV általános képletű propiofenon-származékok ismert vegyületek, és például az alábbi közleményekben leírt módon állíthatók elő : Pharmazie, 24, 735 (1969); Journal of the American Chemical Society, 78, 5899 (1953); Justus Liebigs, Annalen der Chemie, 546, 273 (1941) stb. Az ily módon előállított I általános képletű 3-pirrolidino-propiofenon származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik hatásos izomelemyesztő képességet mutatnak, gátolják a gerincreflexet, a nikotin kiváltotta görcsöt, az oxotremorin kiváltotta remegést, és igen kedvező gyógyszerként használhatók a mozgásszervi betegségek - például az alháti fájdalom, csigolyaközi porckorongsérv és a gerinc csont-ízületi gyulladása- által okozott görcsös izomösszehúzódások kezelésére. A találmány vegyületei minimális mellékhatást okozó, erős izomelemyesztő hatású anyagok. A találmányban szereplő hatóanyagok nagy hatékonyságú aktivitását állatkísérletekkel bizonyítottuk, melyekről a továbbiakban beszámolunk. A hatóanyagot beadhatjuk szájon keresztül, azaz pilula vagy tabletta formájában, melyekben a hatóanyag a gyógyászati szempontból alkalmazható szokásos vivőanyagokkal és hatásjavítókkal elkeverve van jelen. Ilyen anyagok a talkum, magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, zselatin, számos gumiarábikum stb. Ezek szerint a találmány készítményei a legelőnyösebb formájukban a találmány aktív hatóanyagát és egy nem toxikus, gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagot tartalmaznak. Szilárd hordozóként említhetjük példának a laktózt, magnézium-sztearátot, keményítőt, magnezitet, dikálcium akácia mézgát és hasonlókat. I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
