190224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metil-2-tetradecil-glicidát előállítására
1 190 224 2 A találmány tárgya eljárás egy ismert vegyület, a (II) képlelü metil-2-tetradeciI-glicidát (más néven metil-2-tetradecil-oxiránkarboxilát) előállítására. Közelebbről, a találmány olyan eljárásra vonatkozik, amelynek segítségével a (II) képletü vegyületet viszonylag nagy tisztaságban, viszonylag magas hozammal, ipari méretű termelésre alkalmas módon úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletü metil-2- klór-palmilálot lítium-metanolát jelenlétében formaldehiddel reagállatjuk. E reakciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. E reakcióvázlatban a (CH20)x formaldehidet, paraformaldehidet vagy más, olyan anyagot jelent, amely in situ formaldehid képzésére képes. A (II) képletü metiI-2-tetradecil-glicidát ismert vegyület, amely Mohrbacher és munkatársai közlése szerint (4 196 300 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) egyrészt farmakológiai szempontból hasznos vércukorszintcsökkentő hatással rendelkezik, másrészt a 2-tetradecil-glicidsav és a nálrium-2-lelradecil-glicidát-dihidrát előállításának köztilerméke. E két utóbbi vegyület szintén farmakológiailag értékes vércukorszintcsökkentő (hipoglikémiás) hatást mutat. Abból a célból tehát, hogy az említett három vegyület ipari méretben termelhető legyen, igen kívánatos volt egy olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével a metil-2-tetradecil-glicidát magas hozammal állítható elő. A 4 196 300 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás közlése szerint a Darzens-féle glicidészler-kondenzáció általános módszer a (II) képletü termékhez hasonló típusú vegyületek előállítására. Az idézett szabadalmi leírás hivatkozik az „Organic Reactions” egyik, Newman által írt fejezetére (5. kötet, 10. fejezet, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1949). Az idézett szabadalmi leírás XIX. példája erre vonatkozó példákat ismertet. A megadott reakciópartnerek és reakciókörülmények alkalmazásával elért hozamok azonban meglehetősen alacsonyak: mintegy 15%-osak, vagy ennél is csekélyebbek. Találmányunk a Darzens-féle glicidészterkondenzációs reakció típusának alkalmazásával olyan, igen specifikus eljárást ír le, amely viszonylag magas, több mint 85 százalék hozammal, nagy - a gázkromatográfiás meghatározás szerint több mint 95 százalékos - tisztasággal vezet metil-2- tetradecil-glicidáthoz. A reakciót a fentebb említett A) reakcióvázlat szemlélteti. Úgy találtuk, hogy ha az (I) képletü 2-haiogénésztert megfelelő (a 2-es helyzetű hidrogénatom elmozdítására képes) bázissal kezelve formaldehiddel reagáltatjuk, akkor glicidészter képződik. A reakciópartnerektől és reakciókörülményektől függően azonban dimer termékek is képződnek, amint ezt a B) reakcióvázlat mutatja, ahol X jelentése klór- vagy brómatom. Abban az esetben, ha a B) reakcióvázlatban X brómatomot, M nátriumatomot, Y —OCH3 vagy —N[Si(CH3)3]2 csoportot jelent, akkor a reakció főtermékei - 78 °C hőmérsékleten dimer vegyületek. Abban az esetben viszont, ha a B) reakcióvázlatban X klóratomot, M nátriumatomot, Y — OCH3 csoportot jelent, akkor a főtermék 0 °C hőmérsékleten a (II) képletü metil-2-tetradecilglicidát. (A hozam körülbelül 80%, s ezenkívül körülbelül 20% dimer termék különíthető el). Úgy találtuk, hogy olyan körülmények alkalmazásával, amelyek között paraformaldehid jelenlétében (mely in situ formaldehidet képez) dimetilformamidos oldatban, szobahőmérsékleten a legstabilisabb karbanion képződik, a metil-2-tetradecil-glicidát magas (85-88%) hozammal, igen tisztán (gázkromatográfiás meghatározás szerint 96-98% hatóanyagtartalommal) állítható elő. A találmány szerinti eljárásban a lítium-metanolát bázisként való alkalmazása kritikus jelentőségű. A lítium-metanolát elkészíthető előre, vagy in situ, megfelelő reagensek, például lítium-hidrid és metanol kölcsönhatásával előállítható. Más bázisok, például kálium-karbonát, lítium-karbonát, nátrium-metanolát, nátrium-hexametil-diszilazid alkalmazása a hozamot csökkenti, és szennyezett terméket eredményez. A találmány szerinti eljárásban a klór-palmitát észternek bróm- vagy más halogén-palmitát észterek helyett való alkalmazása is lényeges. Ha az utóbbi észtereket használjuk, akkor a hozamok csökkennek, és szennyezett terméket kapunk. Úgy találtuk, hogy a magas hozamok elérése végett különleges típusú oldószerben, nevezetesen bipoláris, protonmentes (aprotikus) oldószerben - amelyben az összes reakciópartnerek oldódnak - kell a reakciót végrehajtani. Ilyen oldószerek például a dimetil-szulfoxid (DMSO) és a dimetil-formamid (DMF), azonban más olyan oldószer is használható, amely a fenti követelményeknek megfelel. A reakciót célszerűen körülbelül szobahőmérséklettől körülbelül 40 °C hőmérsékletig terjedő intervallumban végezhetjük. A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi kiviteli példákban, amelyek azonban nem korlátozó jellegűek. I. példa Metil-2-tetradecil-glicidát előállítása 6,1 g (0,02 mól) metil-2-klór-paImitát és 40 ml dimetil-formamid oldatához előbb 0,84 g (0,022 mól) lítium-metanolátot adunk, majd az így kapott elegyhez körülbelül 8 óra alatt 0,63 g (0,021 mól) paraformaldehidet adagolunk. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sósavgázt tartalmazó metanollal 7-es pH-ra közömbösítjük, és a dimetil-formamidot lepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és szűrjük. Az éter lepárlása után olajszerű maradék formájában, 99,5% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. E maradék metanolból való kétszeres átkristályosítás után 40-42 °C-on olvad. 2. példa Metil-2-tetradecil-glicidát előállítása 61 g (0,20 mól) metil-2-klór-palmitát és 400 ml dimetil-formamid elegyéhez 8,35 g (0,22 mól) lítium-metanolátot adunk, majd az így kapott elegy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
