190169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2- benzotiazin- 3-karboxamid- 1,1,-dioxidok előállítására
1 190 169 2 II. példa Drazsék, egyenként 25 mg N- ( 6-Klór-pirazin-2-il ) -4-hidroxi-2-metil-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid hatóanyaggal összetétel : 1 drazsémag tartalmaz: Hatóanyag 25,0 mg Kukoricakeményítő 205,0 mg Zselatin 8,0 mg Talkum 18,0 mg Magnézium-sztearát 44,00 mg 300,0 mg Előállítási eljárás : A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 10%-os vizes zselatin oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45 °C-on szárítjuk, majd az előbbi szítán újból átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a talkummal és a magnézium-sztearáttal elkeverjük, és drazsémagokká préseljük. Drazsémagsúly : 300,0 mg. Bélyeg: 10 mm, domború. A drazsémagokat az ismert módon bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz segítségével polírozzuk. Drazsésúly: 580 mg. III. példa Zselatin kapszulák, egyenként 25 mg N- ( 6-Klór-pirazin'2-il ) -4-hidroxi-2-metiD2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,I-dioxid hatóanyaggal összetétel : 1 zselatin kapszula tartalmaz: Hatóanyag Kukoricakeményítő Aerosil Magnézium-sztearát 25,0 mg 365.0 mg 6.0 mg 4.0 mg 400.0 mg Előállítási eljárás: A komponenseket alaposan összekeverjük és 1 es nagyságú zselatin kapszulákba töltjük. Kapszulatartalom : 400 mg. IV példa Kúpok, egyenként 25 mg N- ( 6-Klór-pirazin-2-il) -4~hidroxi~2-metil-2H-l ,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid hatóanyaggal összetétel : 1 kúp tartalmaz: Hatóanyag : 25,0 mg Kúpmassza (például Witepsol W 45) 1725,0 mg 1750,0 mg Előállítási eljárás : A finoman elporított hatóanyagot bemerülő homogenizátor segítségével a megolvasztott és 40 °C- ra lehűtött kúpmasszába bekeverjük. A masszát 38 °C.-on enyhén előhűtött formákba öntjük. Kúpsúly: 1,75 g. 10 15 20 25 V példa Szuszpenzió, 25 mg/5 ml koncentrációjú N-(6-klór-2-pirazinil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2- benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid hatóanyaggal összetétel : Hatóanyag 0,5 g Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát (DONSS) 0,02 g Benzoesav 0,1 g Nátrium-ciklamát 0,2 g Aerosil 1,0 g Polivinil-pirrolidon 0,1 g Glicerin 25,0 g Grapefruit, aroma 0,1 g Desztillált víz ad 100,0 ml Előállítási eljárás: 70 °C-ra melegített vízben egymás után oldjuk fel a DONSS-t, benzoesavat, nátrium-ciklamátot és a polivinil-pirrolidont. A glicerint és az Aerosil-t hozzáadjuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, és bemerülő homogenizátor segítségével a finoman elporított hatóanyagot szuszpendáljuk. Végül beadjuk az aromát és vizzel a megadott térfogatra feltöltjük. 5 ml szuszpenzió 25 mg hatóanyagot tartalmaz. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, új 4-hidroxí-3 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-származékok - a képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy 6- vagy 7-helyzetű fluor-, klóratom, metilvagy metoxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport-, és szervetlen 35 vagy szerves bázisokkal képzett sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-1,1 -dioxid-3-karbonsav-származékot - a képletben R, és R2 jelentése a fenti, és X nukleofi-40 len kicserélhető csoportot, előnyösen 1-8 szénatomos alkoxicsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkoxicsoportot, fenoxicsoportot, halogénatomot, szabad aminocsoportot, 1-8 szénatomos alkil-aminocsoportot, 3—10 szénatomos cikloalkil- 45 aminocsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenilalkil-aminocsoportot vagy anilinocsoportot jelent- (III) képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal közömbös, szerves oldószerben vagy a (III) képletű 2-amino-6-klór-pirazin feleslegében 20 °C és 200 °C kö-50 zötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése a fenti és R2 metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent, egy (IV) általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2- 5 5 benzotiazin-3-karboxamid-1, l -dioxid-származékot- a képletben R, jelentése a fenti - egy (V) általános képletű alkilhalogeniddel - a képletben Hal halogénatomot és Rn metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent - bázis jelenlétében 0 °C és 80 °C közötti 00 hőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jelle- 65 mezve, hogy bázisként alkálifém- vagy alkáliföld8
