190169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2- benzotiazin- 3-karboxamid- 1,1,-dioxidok előállítására
1 . 190 169 2 3-karboxamid-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klórpirazinból p-toluolszulfonsav katalizátorral, a 14. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 68%. Olvadáspontja: 278-279 °C (bomlik). d) 4-Hidroxi-2-metil-N-ciklohexil-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klór-pirazinból p-toluolszulfonsav katalizátorral, a 14. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 68%. Olvadáspontja: 278-279 °C (bomlik). 16. példa 2-Etil-(6-klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2H-l ,2- benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid 0,7 g (2 mmól) N-(6-klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidnak 30 ml metanol és 2,0 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,94 g (6 mmól) etil-jodidot. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd neutralizáljuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Merck kovasavgél 60; szemcseméret: 0,2-0,5 mm; eluálószer: kloroform (etanol = 90 : 10), és xilolból való átkristályosítás után 0,35 g (kitermelés: 46%) cim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 233-235 °C (bomlik) xilolból. Nátrium-hidroxid helyett kálium-hidroxidot, nátrium-metilátot vagy kálium-tere. butilátot alkalmazva hasonló kitermeléseket kapunk (40-50% között). 17. példa N- ( 6-Klór-pirazin-2-il ) -4-hidroxi-2-metil-2H-1,2- benzoliazin-3-karboxamid-1,1-dioxid N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból és metil-jodidból, a 16. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 64%. Ha oldószerként etanolt használunk, úgy a kitermelés: 43%. Olvadáspontja: 278-279 °C (bomlik) dioxánból. 18. példa N-(6-Klór-pirazin-2-il ) -4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2- benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid etanolamin sója N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid vizes szuszpenziójához hozzáadunk mólekvivalensnyi etanolamint. Az oldatot bepároljuk, és vízből átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 225-226 °C (bomlik). A 18. példához hasonló módon állítjuk elő: N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid kálciumsója Olvadáspontja: 246-248 °C. N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid tetrametilammóniumsója Olvadáspontja: 216 °C (bomlik). N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid ammóniumsója Olvadáspontja : 273 °C (bomlik). 19. példa N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2 metil-2H-l 2- benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid a) 4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3- (p'opoxi-karbonil)-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klórpi -azinból, az 1. példához hasonló módon állítjuk elő. K termelés: 73%. Olvadáspontja: 278-279 °C (bomlik). b) 4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3- (butoxi-karbonil)-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klórpirazinból, az 1. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 58%. 0 vadáspontja : 278-279 °C (bomlik). c) 4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3- (benzil-oxi-karbonil)-l,l-dioxidból és 2-amino-6- klór-pirazinból, az 1. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 49%. 01 vadáspontja: 278-279 °C (bomlik). Az új (I) általános képletü vegyületek a szokásos gyógyszerkészítményekké feldolgozhatóak. Az egyszeri dózis felnőtteknél 10-100 mg, a napi dózis 20-200 mg. Példák a gyógyszerkészítményekre: I. példa Tabletták, egyenként 25 mg A - (6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil-2H-1,2- bí nzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid hatóanyaggal összetétel : 1 tabletta tartalmaz: Hatóanyag 25,0 mg Kukoricakeményítő 97,0 mg Polivinil-pirrolidon 175,0 mg Magnézium-sztearát 3,0 mg 300,0 mg Előállítási eljárás: A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 14%-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45 °C-on szárítjuk, majd az előbbi szitán újból átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeverjük, és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 300 mg. Bélyeg: 10 mm, lapos. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
