190169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2- benzotiazin- 3-karboxamid- 1,1,-dioxidok előállítására
1 190 169 2 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat alapján előállíthatok (vö. 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); így például az ismert 3-oxo-l,2-benziotiazol-2(3H)-ecetsavészter-1,1 -dioxidokból indulunk ki [Chem, Berichte 30, 1267 (1897)], és ezekhez alkálifém-alkoholátot, például nátrium-etilátot adunk valamely szerves, poláros oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. Ilyenkor átrendeződési reakció lép fel, aminek befejeződése után a reakcióelegyet megsavanyítva kapjuk a megfelelő (II) általános képletű észtert, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent. Ha azt akarjuk, hogy ennek az észternek a 2-es helyzetében R2 jelentése más, az előzőekben megadott legyen, úgy ezt legelőnyösebben valamely alkilhalogeniddel, előnyösen alkil-jodiddal végezzük el ; az alkilezés valamely bázis jelenlétében történik. Azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében X aminocsoportot vagy szubsztituált aminocsoportot jelent, a szakirodalomból ismertek; ezeket például előállíthatjuk az 1 943 265 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat alapján (vö. 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-3-karbonsavészter-1,1 -dioxidoknak az NH2-R4 általános képletű aminokkal való reakciójával - a képletben R4 hidrogénatomot, 1-8 szénatomos alkilcsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent - valamely közömbös oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy terc-butanolban, 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. Azokat a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében X halogénatomot jelent, megkaphatjuk például a megfelelő 4-hidroxivagy 4-aíkoxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-1.1- dioxidnak valamely tionil-halogeniddel való reakciójával, valamely oldószerben, így a benzolban és/vagy dimetil-formamidban a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyület szintén ismert a szakirodalomból. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például a (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karbonsavészter-1,1- dioxidoknak - a képletben R2 hidrogénatomot jelent - a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal való reakciójával, a megfelelő közömbös, szerves oldószerben, 20 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten. Mint ezt már az előzőekben említettük, az (I) általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid származékoknak és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett fiziológiailag elviselhető sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek erősen trombózis elleni hatásúak a trombózis elleni hatású szerek szokásos mellékhatásai nélkül. Ezek a vegyületek ezért alkalmasak a trombózis elleni alkalmazásra. A következő vegyületeknek : A = N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1.2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid és B = N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-káliumsó s következő ismert vegyületekkel : Y = 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (Piroxicam) és Z = 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-pirazinil)-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (vö. 1 943 265 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat) való összehasonlításban vizsgáltuk a kollagén által kiváltott vérlemezke-összetapadással szembeni gátlását, valamint egereken a vérzési idő meghoszs7.abbodását. Vizsgáltuk továbbá a vegyületek akut toxicitását is. a) BORN-teszt, kollagén által kiváltott összetapadás A vérlemezke-összetapadást BORN és CROSS módszerével [J. Physiol. 170, 397 (1964)] egészséges kísérleti személyek vérlemezkében gazdag plazmáján vizsgáltuk. A vérlemezkeszuszpenzió optikai sűrűségének csökkenését kollagén hozzáadása után fotometriásan mértük és regisztráltuk. A sűrűséggörbe hajlásszögéből az összetapadás sebességére k ^vetkeztettünk. A görbének az a pontja, amelynél a legnagyob volt a fényáteresztőképesség, az „optikai sűrűség” kiszámítására szolgált. Olyan kollagén-mennyiséget választottunk, hogy irreverzibilisen lefutó kontroligörbe keletkezzék. A megadott számértékek az „optikai sűrűségre” vonatkoznak és a vizsgált vegyületek hatására a fényáteresztés százalékos változását (az összetapadás százalékos gyengülését) jelentik a kontrolihoz képest. A kísérletekhez a Hormon-Chemie müncheni cég kereskedelmi kollagén készítményét használtuk fel. A kísérletből kapott értékeket a következő táblázat tartalmazza: 1. táblázat Vegyület Koncentráció mól/1 BORN-teszt az összetapadás gyengülése % ics„ mól/1 A KT5 95 10“6 71 4,7 x 10“7 l(T7 6 Y 10"5 85 10 6 39 2x10 6 Z 10'5 15 > 1 x 10'5 IC50 jelenti az összetapadás 50%-os gyengülését. Az 1. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az Y és Z összehasonlító vegyületek az összetapadás 50 %-os gyengülését csak 2*10“6 mól/1 illetve > 1 x 10“5 mól/1 koncentrációnál érik el, míg az A vegyület már körülbelül egy nagyságrenddel kisebb koncentrációnál. 1>) BORN-teszt, patkányokon, ex vivo, kollagén által kiváltott összetapadás A következő vegyületeket vizsgáltuk : A vegyület A vegyület nátriumsója = C vegyület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
