190169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2- benzotiazin- 3-karboxamid- 1,1,-dioxidok előállítására
1 HO 169 2 A találmány tárgya az (I) általános képletű, új 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- dioxid származékok, szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, illetve az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az (I) általános képletben jelentése: hidrogén-, 6- vagy 7-helyzetű fluor-, klóratom, metilvagy metoxicsoport, és R2 jelentése : hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport. Az 1 943 265 és a 2 756 113 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratok ismertetik a 3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-l,ldioxid- illetve a 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid származékokat, amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel rokon vegyületek. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek, ennek a publikációnak szerkezetileg legközelebbi rokonvegyületeivel szemben, másfajta farmakológiai főhatásuk van. Az ott megnevezett vegyületek elsősorban gyulladáscsökkentő hatásúak, míg az (I) általános képletű vegyületek erősen trombózis elleni hatásúak. A (I) általános képletű vegyületeket a következőképp állíthatjuk elő: a) Az összes (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk valamely (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-3-karbonsavszármazéknak - a képletben R, és R2 jelentése a fenti, és X nukleofilen kicserélhető csoportot, különösen 1-8 szénatomos alkoxicsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkoxicsoportot, fenil-oxicsoportot, halogénatomot, szabad aminocsoportot, 1-8 szénatomos alkil-aminocsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkil-aminocsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkil-aminocsoportot vagy anilinocsoportot jelent - a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal való reakciójával. A (II) általános képletű karbonsavészternek a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal való reakcióját valamely megfelelő, közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban, xilolban, klórbenzolban, o-diklór-benzolban vagy tetrahidronaftalinban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, éterekben, így dimetoxietánban, dietilénglikol-dimetiléterben vagy difeniléterben vagy a (III) általános képletű 2-amino-6- klór-pirazin feleslegében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 60 °C-200 °C, amennyiben a (II) általános képletben X alkoxicsoportot jelent, úgy 20 oC-180 °C. Előnyös a reakciót toluolban vagy xilolban, az oldószer forráspontján végezni, és amennyiben a (II) általános képletben X alkoxi-, fenil-alkoxi- vagy fenil-oxicsoportot jelent - a reakció közben keletkező alkoholt vagy fenolt azeotróp desztillációval vagy például molekulaszűrövel töltött Soxhlet-extraktor alkalmazásával, visszafolyató hűtő alatti forralással eltávolítani. A termék a reakcióelegyből közvetlenül kikristályosodik, vagy vízzel elegyedő oldószert alkalmazva, víz hozzáadására kiválik. Ha a (II) általános képletben X aminocsoportot vagy a fenti szubsztituált aminocsoportot jelenti, úgy előnyös, ha a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk és a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazint feleslegben alkalmazzuk. A termék itt is gyakran közvetlenül kikristályosodik a reakcióelegyből, azonban ezt minden esetben megkapjuk az oldószer ledesztillálásával ; vízzel elegyedő oldószer alkalmazása esetén a terméket megkaphatjuk úgy is, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, mire a termék kiválik. b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése a fenti és R2 metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent, (IV) általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid származékot - a képletben R! a fenti jelentésű - (V) általános képletű alkilhalogeniddel, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk, a képletben Hal halogénatomot és Rn metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent. Bázisként szerepelhetnek az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-, kálium- vagy a bárium-hidroxid vagy az alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátok, így a nátriumvagy kálium-karbonát, valamint az alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok, például a nátriummetilát, kálium-etilát, kálium-tere. butilát vagy tercier aminok, például trietil-amin, amennyiben vizes-, alkoholos közegben, így metanolban, etanolban, n-propanolban, i-propanolban vagy ezek elegyében dolgozunk; alkálifém-alkoholátok alkal'mazása esetén a legjobb a megfelelő alkoholos közegben végezni a reakciót. Az alkil-halogenidet, előnyösen az alkil-bromidot vagy -jodidot célszerűen alkoholos oldatban adjuk a reakcióelegybe a többi komponenshez; ha metil-bromidot alkalmazunk, úgy zárt készülékben kell dolgoznunk. Oldószerként szerepelhetnek továbbá: dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid. Amennyiben bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat alkalmazunk, úgy oldószerként alifás ketonok is, így az aceton is szerepelhetnek. Ha a reakciót aprotikus, szerves oldószerekben, így például benzolban vagy valamely más aromás szénhidrogénben, tetrahidro-furánban, vagy valamely más nyílt láncú vagy gyűrűs éterben hajtjuk végre, úgy bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfémhidrideket is, például nátrium-hidridet is alkalmazhatunk. Ilyenkor az alkil-halogenidet csak akkor adjuk a reakcióelegyhez, ha az alkálifém- illetve alkáliföldfém-hidrid a (IV) általános képletű kiindulási vegyülettel már teljesen lereagált. A reakció hőmérséklete: 0 °C-80 °C. Az (I) általános képletű vegyületeket végül, ismert módon, szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk át. Bázisként szerepelhetnek például: alkálifém-alkoholátok, alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-hidroxidok, trialkil-ammónium-hidroxidok, alkil-aminok, előnyösen amino-polialkoholok, így például az N-metil-D-glükamin. Azok a kiindulási vegyületekként szolgáló (II) általános képletű észterek, amelyek képletében X alkoxi-, fenil-alkoxi- vagy fenil-oxicsoportot jelent, általánosan ismertek, és például az 1 943 265 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
