190168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg alakalmazható új gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 190 168 2 A) Krém-összetétel B) Találmány szerinti készítmény Diclofenac-nátrium l% Diclofenac-nátri um 1% Poli(etilén-glikol) 300 7% izopropanol 20% Glicerin-sztearát 10% Dietanol-amin 1,2% Cetil-alkohol 1% Akrilsav-polimerizátum Izopropil-mirisztát 5% (Carbopol 934 P) 1,0% Vazelin (fehér) 10% Nátrium-szuifit Poli(hidroxi-eliIén)-cetil-0,1% Poli(hidroxi-eti)én) sztearil-éter (lOO)-sztearát (Myrj 59) 4% (Cetomaorogel 1000) Paraffínolaj (sűrűn 2,0% 2-Fenoxi-etanol 1% folyó) Kaprilsav-kaprinsav-2,5% Desztillált víz 61% észter (Cetiol LC) 2,5% Poli(etilén-glikol) 300 3,0% Desztillált víz 66,7% Hat hónapig tartó, 35 °C hőmérsékleten végzett tárolás után az A) készítmény kromatográfiás vizsgálata azt mutatta, hogy a hatóanyag kb. 2-4 súly%-nyi cetilészterré alakult át, és ugyancsak kb. 2-4 súly % hatóanyagból redukciós termék, mint például aldehid vagy alkohol keletkezett. A találmány szerinti B) készítmény esetén - ezzel szemben -a hatóanyag észtereződésével vagy redukálódásával keletkezett terméket egyáltalán nem lehetett kimutatni, jóllehet, abban nagy mennyiségű rövidszénláncú alkanol van jelen. Ez a tény igen meglepő, mivel kémiai szempontból egy rövidszénláncú alkanollal történő észterképződés feltételei sokkal kedvezőbbek, mint egy zsíralkohollal (jelen esetben cetil-alkohollal) történő észterezésé. A találmány tárgya továbbá eljárás gyulladásgátló hatású és legalább egy savas csoportot tartalmazó nem szteroid vegyületek stabilizálására lokális gyógyszerkészítményekben. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy egy alkalmas galenusi alapanyaghoz 10-50 súly % 2-4 szénatomos, vízoldékony, illékony, rövidszénláncú alkanolt adunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket melegvérüeknél fájdalommal járó állapotok, gyulladások és/vagy reumás betegségek kezelésére lehet használni. Ezeket a gyógyszerkészítményeket például naponta kétszer-háromszor az ép felhámra lehet alkalmazni. Ezen újszerű gyógyszerkészítmények alkalmazása során a gyógyszer-hatóanyag transzkután jut át például az irharétegbe (corium), vagy a bőralatti kötőszövetbe (tela subcutanea), különösen oly módon, hogy legyőzi a felhám bőrgátját, és a hatóanyag ezután reszorpció révén a véredényrendszerbe jut be. Ép felhám (epidermis) esetén a már nem élő szaruréteg (stratum corneum) és a szemcsés réteg (stratum granulosum) közötti határfelület képezi a legnagyobb akadályát annak, hogy a hatóanyagmolekulák a vér- és nyirokedényekkel dúsan átjárt irharétegbe vagy bőralatti kötőszövetbe eljussanak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös reszorpciós tulajdonságai azon alapszanak, hogy egyrészt a készítmény alkoholtartalmától függően megváltozik a szaruréteg szerkezete, és ezáltal a már nem élő szaruréteg barrier-funkciója részben megszűnik, másrészt a társoldószer vivőfunkcióján, végül azon, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagának oldékonysága jobbá válik. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben alkalmazott rövidszénláncú alkanol előnyösen 2 vagy 3 szénatomos, így etanol vagy főleg izopropanol, továbbá ezek elegye lehet. Az alkohol előnyös mennyisége a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben legalább 15 súly%, elsősorban 20-30 súly %. A társoldószer feladata, hogy a hatóanyagot a bőr felületén levő maradékban oldatban tartsa. A társoldószernek ezenkívül a vizes-alkoholos fázissal elegyedőnek kell lennie. Erre a célra például a többértékü alkoholok, mint például a glicerin, az etilen-glikol vagy a propilén-glikol alkalmas. Különösen alkalmasak a poli(rövidszénláncú)-alkilénglikolok közül azok, melyek láncában 200-6000 - előnyösen 300-1500 lánctag van. Előnyös módon 5-10 súly% társoldószert használunk. Az új gyógyszerkészítményekben felhasználható zsírfázis-komponensek (vagyis lipidek) között megkülönböztethetünk nem emulgeáló, vagy pedig önemulgeáló tulajdonsággal rendelkező anyagokat. Ezek a lipidek lehetnek növényi vagy állati eredetű, illetve részben vagy teljesen szintetikusan előállított termékek. Ennek megfelelően zsírfázis-alkotórészkém például észterkötést nem tartalmazó lipidek, így szénhidrogének, zsíralkcholok, szteroid alkoholok vagy zsírsavak és ezek sói, továbbá észterkötést tartalmazó lipidek, mint például gliceridek, viaszok és foszfatidok jönnek tekintetbe. A szénhidrogének lehetnek például folyékony, félig szilárd vagy szilárd halmazállapotúak, illetve ilyenekből álló szénhidrogén-elegyeket, mint például paraffinokat, vazelinokat, szilárd paraffint vagy mikrokristályos viaszt használhatunk. A zsíralkoholok 6-34 szénatomos, telített vagy telítetlen alkoholok lehetnek, és például egy vagy két hidroxilcsoportot tartalmazhatnak. Előnyösek az olyan zsíralkoholok, melyekben a szénatomok száma páros szám, különösen 12-18 közötti páros szám. Ilyen primer, egyenes szénláncú és telített zsíralkohol például a dekanol (kaprin-alkohol), a dodekanol (laurin-alkohol), a tetradekanol (mirisztil-alkohol), a hcxadekanol (cetil-alkohol), az oktadekanol (sztearil-alkohol), az ejkozanol (arachidil-alkohol), és a dekozanol (behenil-alkohol). A 2-alkil-zsíralkoholok közül megemlítjük például a 2-hexil-dekanolt ''agy a 2-oktil-dodekanolt, míg az a-alkándiolok közül példaképpen az 1,12-oktadekándiolt vagy a 9c-oktadecén-l-olt nevezzük meg. A szteroid alkoholok például olyan természetes eredetű szteroidok lehetnek, melyekben egy 3ß-hidroxil-csoport és egy 17ß-helyzetü alifás oldallánc van. Az alapszénhidrogén, melyekből a szóbanforgó vegyületek származnak, például a kolesztán, az argosztán és a sztigmasztán lehet. Ilyen szteroid alkohol például a koleszterin és a lanoszterin. A zsírsavak lehetnek telítettek vagy telítetlenek, és például 6-24 szénatomot tartalmaznak, emellett a 10-18 szénatomos zsírsavak és a páros számú szénatomot tartalmazó zsírsavak előnyösek. A telített zsírsavakra példaképpen a következőket nevezzük meg: hexánsav (kapronsav), oktánsav (kaprilsav), dekánsav (kaprinsav), dodekánsav (laurinsav), tetradekánsav (mirisztinsav), hexadekánsav (palmitinsav), oktadekánsav (sztearinsav), ejkozánsav (arachinsav), dokozánsav (behénsav). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
