190168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg alakalmazható új gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 168 2 A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények terápiás célokra történő felhasználását gyakran javasolják olyan esetekben, amikor az orális vagy a parenterális gyógyszerbeadás inkompatibilitással, valamilyen kockázattal vagy káros mellékhatásokkal jár együtt, vagy pedig bekövetkezhet a hatóanyag nem kívánt biotranszformációja. így a bőrön át történő alkalmazás előnyös lehet például, ha a hatóanyag-komponens folyamatos felszabadulása a cél, ha a hatóanyagokat helyileg, vagy a gyomor-bél csatorna megkerülésével szisztemikusan kívánják alkalmazni, vagy amennyiben rövid biológiai felezési idejű hatóanyagokat használnak. Az ilyen helyi használatra alkalmas hatóanyagok egyik csoportját például az úgynevezett nem szteroid gyulladásgátlók alkotják. A szokásos lokális (azaz helyileg alkalmazható) gyógyszerkészítmények felhasználásának határait azonban például a hatóanyag nem megfelelő oldhatósága szabja meg, vagy szisztemikus hatás azért nem érhető el velük, mert a hatóanyag nem képes áthatolni az úgynevezett bőrgáton („bőr-barrier”). A bőrre felvihető sokféle gyógyszerkészítmény közül példának okáért a szuszpenziókat, az oldatokat, a habokat, az emulziókat és a géleket nevezzük meg. Az emulziók lehetnek „víz az olajban” vagy, „olaj a vízben” típusú emulziók, ezeket a továbbiakban esetenként v/o- vagy o/v-jelöléssel különböztetjük meg. Mindeddig ismeretlenek azonban az olyan bőrön át bevihető gyógyszerek, amelyek egyidejűleg o/vemulziónak és gélnek tekinthetők. A jelen találmány olyan új gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek megközelítőleg semlegesek, a gyógyszeralapanyag egy „olaj a vízben” típusú emulzió és a hatóanyaguk egy gyulladásgátló hatású nem szteroid vegyület, amely legalább egy savas csoporttal rendelkezik. Ezek a készítmények a bőr felhámján történő helyi alkalmazásra szolgálnak, és egyesítik magukban mind az o/v-emulziók, mind a gélek sajátságait. A hatóanyag jobb oldhatósága lehetővé teszi azt, hogy adott esetben a szaruréteg - barrieren - áthatolhasson. A találmány tárgyához tartozik az ilyen gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. Az új és megközelítően semleges lokális gyógyszerkészítmények pH-ja 5 és 7,5 közötti érték. A készítmények 10-50 súly% 2-~\ szénatomos, rövidszénláncú alkoholt (ezek vízoldékony, illékony vegyületek), 1-20 súly % társoldószert, 40-80 súly% vizet, 3-15 súly % lipidet vagy lipidekből álló elegyet tartalmaz, ez utóbbiak adott esetben önemulgeáló tulajdonsággal rendelkezhetnek. A készítmények adott esetben tartalmazhatnak még - amenynyiben a lipidfázis nem önemulgeáló - 0,5-5 súly% emulgeátort és 0,5-2 súly% gélvázképző anyagot, végül hatóanyagként 0,1-10 súly%-nyi mennyiségben valamilyen nem szteroid gyulladásgátló vegyületet, amely legalább egy savas csoporttal rendelkezik és kívánt esetben még egyéb - nem lényeges - alkotórészeket is. A találmány szerinti eljárással előállított alapanyagnak nincsenek olyan hátrányos tulajdonságai, mint amilyeneket a leírás bevezető részében felsoroltunk. Az eddigi lokális készítményekkel összehasonlítva, a találmány szerinti készítmények előnyei közül megemlítjük például azok kedvező kozmetikai tulajdonságait, a hatóanyagok jelentős mértékben megnövekedett oldékonyságát, ami a hatóanyag nagyobb koncentrációját eredményezi, továbbá a hatóanyag stabilitásának javulását, ami ugyancsak jelentős, összehasonlítva az eddig ismert lokális készítmények stabilitásával. A megfelelő gélekhez képest a találmány szerinti készítmények mindenekelőtt azzal tűnnek ki, hogy a lipidfázis jelenléte és ennek a zsírosító tulajdonsága lehetővé teszi a készítmény bedörzsöléssel történő bevitelét, amikoris a bőrbe történő közvetlen felszívódás előnyös tulajdonság. Ezen túlmenően fennáll még, hogy a hidrogélekhez képest a lipofil hatóanyagok oldhatósága jobb a találmány szerinti készítményekben. Az o/v-emulziókhoz viszonyítva előny az erősebb hűsítő hatás, amit a készítményhez adott alkoholkomponens párolgása által elvont hő okoz. További előnyös tulajdonság az o/v-emulziókhoz képest, hogy a poláros hatóanyagok oldhatósága a találmány szerinti készítményekben kifejezetten jobb. Az alkohol és a társoldószer együttese lehetővé teszi például, hogy a vízben rosszul oldódó anyagokat bedolgozhassuk egy vizet tartalmazó rendszerbe. így lehet például lipofil hatóanyagok zsír alkotórészeit víztartalmú rendszerhez keverni. Ezenkívül az alkohol- illetve a társoldószer fokozza a hatóanyag felszívódási képességét, akár a gélekhez, akár az o/v-emulziókhoz viszonyítva. A legmeglepőbb az a tény, hogy először sikerült ilyen jellegű gyógyszerkészítményeket stabil alakban előállítani, bár az általában ismert tapasztalat szerint vízoldékony rövidszénláncú alkanolok o/vemulziókhoz keverve az emulziók zavarosodását (törését) okozhatják. Az emulgeátorok részleges oldódása következtében ugyanis az emulziót stabilizáló emulgeátorfilm gyengülése volt várható. A találmány továbbá azon a felismerésen alapszik, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a galenusi alapanyag mellett a mindenkori hatóanyag is stabil alakban van. így például a széleskörű stabilitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a hatóanyag a készítmény alapanyagával szemben kémiailag igen stabil. Megállapítottuk, hogy a hatóanyagból még hosszabb ideig tartó raktározás után sem keletkezik számottevő mennyiségű bomlási termék, jóllehet a savak csoportjába tartozó, nem szteroid gyulladásgátló vegyületekről közismert, hogy például krémalapanyagban bizonyos kémiai változásokon mehetnek keresztül. Ilyen például a redukció és az észterezés, ami által a hatóanyag egy része kémiailag átalakul, és így a hatóanyag koncentrációja nem kívánt módon csökken. Ilyen jelenséget azonban a találmány szerinti készítményekben nem észleltünk, amit az alábbi táblázatban feltüntetett stabilitási vizsgálatok eredményei bizonyítanak. Ennek során egy krémet hasonlítottunk össze egy találmány szerinti készítménnyel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
