190166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-és szénatomon helyettesített 3-vinil-3-cefém-származékok előállítására
1 190 166 2 létében is kivitelezhető, mint alkálifém (pl. lítium, nátrium, kálium, stb.), földalkálifém (pl. kalcium, stb.), alkálifém-hidrid (pl. nátrrom-hidrid, stb.) földalkálifém-hidrid (pl. kalcium-hidrid, stb.), alkálifém-hidroxid (pl. nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, stb.), alkálifém-karbonát (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, céziumkarbonát, stb.), alkálifém-bikarbónát (pl. nátriumbikarbonát, káliumbikarbonát, stb.), alkálifém-alkoxid (pl. nátrium-metoxíd, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, stb.), alkálifém-alkanoát (pl. nátrium-acetát, stb.), triaíkilamin (pl. trietilamin, stb.), 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]-undeka-7-en, piridinek (pl. piridin, lutidin, pikolin, stb.), kinolin és hasonlók, de a reakció fémjodid (pl. nátriumjodid, káliumjodid, stb.) jelenlétében is kivitelezhető. Amennyiben a karboxilt védő csoport bevezetésére alkoholt használunk, a reakciót kondenzálószer jelenlétében folytatjuk le, mint karbodiimid vegyület (pl. N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid, N- ciklo-hexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizo-propilkarbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propíl)karbodiimid, stb.), N-hidroxi-benztriazol-származékok szulfonsavésztere (pl. l-(4-klór-benzol-szulfonil-oxi)-6-klór-lH-benztriazol, stb.), vagy hasonlók. E reakciót rendszerint olyan oldószerben vitelezzük ki, amely a reakció lefolyását nem befolyásolja kedvezőtlenül, mint aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, dimetilszulfoxid, N,N- dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, piridin, hexametil-foszforamid, stb., vagy ezek elegye. A reakció hőfoka nem kritikus paraméter, így a reakciót néha hűtés mellett, néha szobahőfokon vagy melegítés közben bonyolítjuk le. d) Eljárás Az olyan I általános képletű vegyület, amelyben R2 karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy e vegyület sója, úgy állítható elő, hogy ha olyan I általános képletű vegyület vagy sója karboxilcsoportjáról, amelyben R2 (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, a védőcsoportot eltávolítjuk. E reakciót hagyományos módszerrel vitelezzük ki, mind hidrolízis, redukció vagy hasonló módszer. A módszer, amellyel a hidrolízist vagy a redukciót végrehajtjuk, lényegileg azonos azzal, amit a karboxilt védő csoport olyan I általános képletű vegyületből való eltávolítására a 2. Eljárásban megadtunk, amely vegyületben R2 védett karboxilcsoport és itt csak az idézett magyarázatra hivatkozunk. Az I általános képletű célvegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóivá hagyományos módszerekkel alakítható. Azon eljárásokat, amelyekkel a kiinduló vegyület előállítható, részletesen a következőkben ismertetjük. aa) Eljárás A III általános képletű olyan vegyületet, amelyben R2 karboxilcsoport, vagy ennek sóját olyan III általános képletű vegyületből vagy annak sójából lehet előállítani, amelyben R2 védett karboxilcsoport vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka, úgy, hogy R—OH általános képletű vegyülettel vagy sójával, illetve ilyen vegyület hidroxilcsoporton képzett reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az olyan III általános képletű vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékai, amelyben az R2 védett karboxilcsoport, azonosak azokkal, amelyeket a c) Eljárásban az olyan I általános képletű vegyületekre adtunk meg, amelyekben az R2 karboxilcsoport. Az R—OH általános képlet szerinti vegyület megfelelő reakcióképes származékai közé azok tartozhatnak, amelyek hidroxilcsoportja olyan savmaradékkal helyettesített, mint halogénatom (pl. klór, bróm, jód, stb.), vagy hasonlók. Az olyan III általános képletű vegyületek megfelelő sói, amelyekben R2 védett karboxilcsoport, illetve karboxilcsoport, ugyanazok, mint az I általános képletnél megadottak, és az R—OH általános képletű vegyületek ilyen sói azonosak azokkal a bázissal képzett sókkal, amelyeket ilyenként az I általános képletnél megadtunk. E reakciót a c) Eljárásnál leírttal azonos eljárással lehet kivitelezni, s ennek folytán a reakció feltételei (pl. hőfok, oldószer, bázis, stb.) szempontjából az ott leírtak irányadók. ab) Eljárás-1 A IV általános képletű vegyületet vagy ennek sóját úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű vegyületet, illetve annak aminocsoportján képzett reakcióképes származékát, avagy ezek sóit X—CH2—CO—CH2—COOH általános képletű vegyülettel, vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk. A III általános képletű vegyület aminocsoportján képzett reakcióképes származék hagyományos jellegű lehet, mint például olyan szilil-származék, amely a III általános képletű vegyület szilil-vegyülettel való reagáltatásával keletkezik, mint pl. trimetil-szilil-acetamiddal, bisz(tri-metil-szilil)-acetamiddal, bisz(tri-metil-szilil)-karbamiddal, és hasonlókkal; az X—CH2—COCH2COOH általános képletű vegyület reakcióképes származékai lehetnek továbbá savkíorid, savbromid, vagy hasonlók, amelyek diketén és halogén reakciójával állíthatók elő. A III általános képletű vegyület megfelelő sói az I általános képlet vonatkozásában kifejtettekkel azonosak lehetnek, és a IV általános képletű és az X—CH2—COCHjCOOH általános képletű vegyületek sói azonosak az I általános képletű vegyület vonatkozásában leírt bázissal képzett sókkal. A reakciót rendszerint olyan hagyományos oldószerben vitelezzük ki, amely a reakció lefolyását 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
