190166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-és szénatomon helyettesített 3-vinil-3-cefém-származékok előállítására
1 190 166 2 előnytelenül nem befolyásolja, mint víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilénklorid, etilénamin, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N- dimetil-formamid, piridin, hexametil-foszforamid, stb., vagy ezek elegye. A reakció hőfoka nem kritikus paraméter és emiatt a hűtéstől a fűtésig terjedően lehet azt levezetni. ab) Eljárás-2 A III általános képletű vegyületet vagy annak sóját a IV általános képletű vegyület vagy sója nitrozáló szerrel való reagáltatásával állíthatjuk elő. A megfelelő nitrozáló szerek közé tartoznak a salétromossav és hagyományos származékai, mint nitrozil-halogenid (pl. nitrozil-klorid, nitrozilbromid, stb.), alkálifém-nitrit (pl. nátrium-nitrit, kálium-nitrit, stb.), alkil-nitrit (pl. butil-nitrit, pentil-nitrit, izoamil-nitrit, stb.), és hasonlók. Abban az esetben ha a nitrozáló szerként a salétromossav valamely sóját, pl. alkálifém sóját használjuk, a reakciót előnyösen valamely szervetlen vagy szerves sav jelenlétében vitelezzük ki (pl. sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav, stb.). Ezt a reakciót előnyösen vitelezhetjük ki valamely aktivált metilén-vegyület jelenlétében, mint pl. acetil-aceton, etil-aceto-acetát, és hasonlók. A reakciót rendszerint olyan hagyományos oldószerben vitelezzük ki, amely a reakciót nem befolyásolja előnytelenül, mint pl. víz, ecetsav, benzol, metanol, etanol, tetrahidrofurán, metilénklorid, vagy ezek elegye. A reakció hőfoka nem kritikus paraméter, de a reakció előnyösen a hűtéstől a szobahőfokig terjedő hőmérsékleten vitelezhető ki. E reakció terméke (II általános képletű) lehet a szín-izomér, az anti-izomér vagy ezek elegye a vegyület hidroxi-imino-csoportján, és e tényt a következő részképlettel fejezhetjük ki: — C — II N S OH. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek és sóik újak és erőteljes baktériumellenes hatást fejtenek ki, gátolva a patogén mikroorganizmusok széles skálájának növekedését a Gram-pozitívoktól a Gram-negatívokig és ezért hasznos baktériumellenes szerek, különösen perorális alkalmazás esetén. A következőkben az I általános képletű vegyületek hasznosságát bemutatandó megadjuk ezek egyik reprezentatív képviselőjének a vizeletkiválasztásra gyakorolt hatásának adatait. Vizeletkiválasztási teszt Tesztelési módszer A vizsgálandó vegyületet 100 mg/kg dózisban perorálisan adagoltuk három patkányból álló csoportoknak és 0-24 óra között gyűjtöttük a vizeletmintákat. Vizsgált vegyület A) vegyület: pivaloil-oxi-metil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) B) vegyület: l-DL-etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér). Vizsgálati eredmények A vizeletkiválasztás százalékos értékét a következő táblázat szemlélteti : Vegyület Vizeletkiválasztás(%) A 54,09 B 26,00 Gyógyászati alkalmazás céljára az I általános képlet szerinti vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit hagyományos gyógyszerkészítményben alkalmazzuk, amely az adott vegyületet hatóanyagként tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható olyan vivőanyagokkal keverve, mint szerves vagy szervetlen szilárd vagy cseppfolyós anyagok, amelyek perorális, parenterális vagy külsőleges alkalmazásra megfelelnek. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd, mint tabletta, granulátum, por, kapszula, vagy folyékony, mint oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió vagy hasonlók. Ha szükséges, e készítményekbe segédanyagok is bedolgozhatok, mint stabilizáló szerek, nedvesítő szerek vagy egyéb, közönségesen használt adalékanyagok, mint laktóz, citromsav, borkősav, sztearinsav, magnéziumsztearát, magnézia, cukor, kukoricakeményítő, talkum, zselatin, agar, pektin, földimogyoró-olaj, oliva-olaj, kakaóvaj, etilénglikol és hasonlók. Az I általános képlet szerinti hatóanyag adagja attól függően változhat, hogy a kezelt személy milyen korú és állapotú, milyen betegségben szenved, a vegyületcsoport melyik egyedét alkalmazzuk, stb. A betegnek általában 1-től 4000 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyag adagolható naponta. A patogén baktériumok által okozott betegségek kezelésére az I általános képlet szerinti vegyületek egyes adagjai 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg lehetnek. A találmány szerinti eljárás kivitelezését a következő példák szemléltetik: 1. Eljárás Jéghütés mellett 7-amino-3-vinil-3-cefem-4- karbonsav (4,52 g) és 1,8 diazabiciklo[5,4,0]-undeka-7-én (4,5 ml) N,N-dimetil-acetamidos (45 ml) oldatához egy tételben 1-DL-jód-etil-karbonátot (7,32 g) adunk. 0-3 °C-on 45 perces kevertetés után a reakcióelegyet jeges vízbe (200 ml) öntjük és etilacetáttal (200 ml) kivonatolunk. A szerves fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
