190166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-és szénatomon helyettesített 3-vinil-3-cefém-származékok előállítására
1 2 190 166 A találmány tárgya eljárás új 7-es szénatomon helyettesített-3-vinil-3-cefem-származékok vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. Közelebbről, olyan 7-es szénatomon helyettesített-3-vinil-3-cefem vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására vonatkozik, amelyek baktériumellenes hatásúak. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, illetve az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a patogén mikroorganizmusok közül sokra fejtenek ki baktériumellenes hatást, különösen perorális alkalmazásban. A találmány szerinti eljárással előállítható 7-es szénatomon helyettesített-3-vinil-3-cefem vegyületek újak és az I általános képlettel ábrázolhatok, amelyben R2 karboxil-, benzhidriloxi-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karboni!oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, 2-16 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 1 —4 szénatomos alkoxi)karbonil-, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, [5-(l-4 szénatomos alkil)-2-oxo-l,3-dioxol-4- il]-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy ftalidiloxi-karbonil-csoport. Megjegyzendő, hogy a jelen leírásban használt „szín-izomer” kifejezés olyan (I) általános képletű vegyületet jelent, amelynek sztereospecifikus szerkezetrésze a következő képlet szerinti : —C—CO— —C—CO— N—OH. Az I általános képlet szerinti vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói a hagyományos nem toxikus sók, és magukba foglalhatnak bázissal képzett vagy savval képzett addíciós sót, mint például valamely olyan szervetlen bázissal, mint pl. alkáli fém, képzett sót (pl. nátrium só, kálium só, stb.), földalkáli fémmel képzett sót (pl. kalcium só, magnézium só, stb.), ammonium sót; szerves bázissal képzett sót, például szerves amin-sót (pl. trietilamin só, piridin só, pikolin só, etanolamin só, trietanolamin só, diciklo-hexil-amin só, N,N’-dibenzil-etiléndiamin só, stb.); szervetlen sav addíciós sóját (pl. klorid, bromid, szulfát, foszfát, stb.); szerves karbonsav vagy szulfonsav addíciós sóját (pl. formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát, stb.); bázisos vagy savas jellegű aminosawal képzett sóját (pl. arginin, aszparaginsav, glutaminsav, stb.) és hasonlókat. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő : a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 a fenti és X halogénatom, vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 karboxilcsoport, egy olyan, (I) általános képletnek megfelelő vegyületről, ahol R2 jelentése a fenti, azonban karboxilcsoporttól eltérő, vagy sójáról lehasítjuk a karboxilvédőcsoportot, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azonban karboxilcsoporttól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R2 karboxilcsoport vagy ennek reakcióképes funkciós származéka, R2 karboxilcsoporttól eltérő jelentésének megfelelő védőcsoporttal védünk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy 10 sóik előállítására, ahol R2 karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R2 (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbo. nil-csoport, lehasítjuk a 2-6 szénatomos alkoxivédőcsoportot. Az a) eljárásváltozatban kiindulóanyagként szereplő (II) általános képletű vegyület új, és például a következő eljárással állítható elő: 20 aa) olyan III általános képletű vegyületet, amelyben R2 karboxilcsoport, vagy ennek valamely reakcióképes származéka, illetve ezek sója, R—OH általános képletű vegyülettel, vagy ennek hidroxilcsoporton képzett reakcióképes származékával, il- 25 letve ezek sójával reagáltatva olyan III általános képletű vegyületet vagy ennek sóját nyerjük, amelyben R2 védett karboxilcsoport, és ab) a III általános képlet szerinti vegyületet, vagy annak egy, az aminocsoporton képzett reakcióké- 30 pes származékát, illetve ezek sóját X—CH2COOCH2COOH képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával, illetve ezek sójával reagáltatva a IV képlet szerinti vegyületet, vagy annak sóját nyerve 35 s azt valamely nitrozáló szerrel kezelve a II általános képletű vegyülethez, vagy annak sójához jutunk, amely általános képletben R2 és X jelentése az előbbiekben megadott. A jelen leírás előbbi és következő részeiben sze- 40 replő megfelelő példákat és a különféle meghatározások szemléltetését, amit a találmány keretében adunk meg, a következőkben fejtjük ki. A megfelelő „halogénatom” klór, bróm, jód és hasonló lehet. 45 A megfelelő „(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport” lehet metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport és hasonlók. A megfelelő „(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- 50 (1-4 szénatomos alkil)-csoport” lehet metoxikarbonil-oxi-metil-csoport, etoxi-karbonil-oximetil-csoport, propoxo-karbonil-oxi-metilcsoport, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-csoport, 55 l(vagy2)-metoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, l(vagy 2)etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, l(vagy 2)-propoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, l(vagy 2)-izopropoxikarbonil-oxi-etil-csoport, l(vagy 2)-butoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, l(vagy 2)-izobutoxi-karbonil- 6o oxi-etil-csoport, l(vagy 2)-terc-butoxi-karboniloxi-etil-csoport, l(vagy 2 vagy 3)-metoxi-karboniloxi-propil-csoport, l(vagy 2 vagy 3)-etoxi-karboniloxi-propil-csoport, l(vagy 2 vagy 3)-izopropoxikarbonil-oxi-propil-csoport, l(vagy 2 vagy 3 vagy 65 4)-etoxi-karbonil-oxi-butil-csoport, l(vagy 2 vagy 2
