190154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spiro-laktonok előállítására
1 190 154 2 után az oldat opálos lesz, majd kristályos anyag kezd kiválni. Fél óra után az elegyet 1200 ml jeges vízre öntjük, és a kivált fehér kristályos 2,2,16,16- bisz-etilén-17 ß-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert kiszűrjük. Hozam: 1,72 g, op.: 72 °C. 12. példa 2,2-Etilén-3-oxo- 17a-pregna-4,15-dién-21,17- karbolakton 1,52 g 2,2-etiten-3-oxo-17ß-hidroxi-17a-pregna- 4,15-dién-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metiléter 25 ml acetonnal készített oldatához 0 °C-on 20 perc alatt 6,5 ml Jones reagenst csepegtetünk. 40 perc után az elegyet 500 ml vízre öntjük, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. Vizes mosás és szárítás után az oldatot bepároljuk és a visszamaradó 1,0 g olaj-kristály keveréket szilikagél-oszlopon kloroform-etil-acetát (3 : 1) eleggyel kromatografáljuk. A bepárlással kinyert főfrakció diizopropil-éterrel eldörzsölve átkristályosodik. Hozam: 0,40 g. A metanolból átkristályositott cím szerinti termék 162-163 °C-on olvad. [a]D: -26,5° (c = 0,5, kloroform). A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő: 10,14 g 3ß-hidroxi-androszta-5,15-di6n-17-on 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,88 g apró szeletekre vágott fémlítiumot adunk, majd keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0 °C-on 22,64 g ß-brompropionaldehid-etiten-acetäl 52 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 40 perc alatt. A reakcióelegyet ezután 5 °C- on 3 órán át keverjük. A fölös lítium eltávolítása után az elegyet 3 1 jeges vízre öntjük. A csapadékot kiszűrjük, majd diklórmetán és víz elegyével elkeverjük. Elválasztás után a diklórmetános fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A sárga kristályos maradék ß-(3ß,17ß-dihidroxi-5,15-androsztadién-17-il)-propionaldehid-etilén-acetál. Súlya : 9,15 g, o. p.: 196-198 °C. Ezt a fázisterméket 390 ml toluolban feloldjuk, az oldatot 100 ml oldószer ledesztillálásával megszárítjuk, majd hozzáadunk 2,35 g alumíniumizopropilátot és 20 ml c.hexanont, és 1,5 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után 300 ml N nátriumhidroxid-oldattal elkeverjük, elválasztás után a vizes részt kétszer 150 ml toluollal extraháljuk, majd az egyesített toluolos fázist 10%-os nátrium-kloridoldattal semlegesre mossuk. Szárítás és bepárlás után egy vizes olajat kapunk, mely diizopropil-éterrel dörzsölve átkristályosodik. A kristályos fázistermék (6,56 g, o. p.: 134-136 °C) ß-(3-oxo-17ßhidroxi-4,15-androsztadién-17-il)-propionaldehidetilén-acetál. 14,68 g előbbi ß-(3-oxo-17ß-hidroxi-4,15-androsztadién-17-il)-propionaldehid-etilénacetált 420 ml száraz benzolban oldunk, majd 3,75 g fémnátriumból készült és 60 °C-on szárított nátrium-metilátot és 47,5 ml etilformiátot adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután bepároljuk, és a maradékot 800 ml vizben feloldjuk. 300 ml éterrel átrázzuk, majd a vizes részt jeges hűtés mellett 12 ml ecetsawal megsavanyítjuk. Az olajos kiválást diklórmetánnal extraháljuk, amit vízzel mosunk és szárítunk. Bepárlással, 10,77 g ß-(2-hidroximetil0n-3-oxo-17ßhidroxi-4,15-androsztadién-17-il)-propionaldehidetilén-acetált kapunk olaj formájában. Ezt a terméket 200 ml acetonban oldjuk és 29,3 g porított kálium-karbonát hozzáadása után szobahőmérsékleten 14,6 ml 39%-os vizes formaldehidoldattal reagáltatjuk. Az elegyet 1 órai keverés után 4 1 jeges vízre öntjük, és a kivált sárgás kristályos anyagot kiszűrjük. 12,18 g nyersterméket semleges alumínium-oxid-oszlopon kromatografálva [kloroform-etüacetát (3 : 1) elegy] 7,5 g (o. p.: 153-154 °C) ß-(2-metil0n-3-oxo-17ß-hidroxi-4,15- androsztadién-17-il)-propionaldehid-etilén-acetált kapunk. (Etilacetátból átkristályosítva a termék 159-161. °C-on olvad). Ez utóbbi fázisterméket (7,50 g) 350 ml metanolban oldjuk és 0 °C-on keverés közben 26 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. 1,5 óra után az elegyet jeges vízre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Hozam: 6,48 g 2-metil0n-3-oxo-17ß-hidroxi-17apregna-4,15-dién-21 karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-éter, mely 116-117 °C-on olvad. A kapott termékben az izomerek aránya kb. 1 : 1. 80 ml száraz dimetilszulfoxid és 2,92 g trimetilszulfoxónium-jodid oldatához nitrogénatmoszférában 0,60 g 64%-os nátrium-hidrid/paraffin-diszperziót adunk. 1 órai keverés után 4,05 g előbbi 2-metilén-3-oxo-17ß-hidroxi-17a-pregna-4,15-dién-21 - karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert adagolunk a reakcióelegyhez. A keverést 3,5 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot kloroformban oldjuk és elválasztás, vizes mosás és szárítás után az oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot semleges alumínium-oxid-oszlopon kloroform-aceton (98 : 2) eleggyel kromatografáljuk, A főtermékként 1,52 g 2,2-etilén-3-oxo-17 ß-hidroxi-17a-pregna-4,15- dién-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-éter olaj fos-májában különíthető el. A termék izomerkeverék, és ilyen formában használjuk a 12. példában kiindulási anyagként. 13. példa 2,2-Etilén-3-oxo-15$,16$-metilén-17a-pregn-4~én~ 21,17-karbolak ton 1,53 g 2,2-etiten-3-oxo-15ß,16ß-metiten-16ßhidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-éter 30 ml acetonos oldatához 0 °C- on keverés közben 6,7 ml Jones reagenst csepegtetünk. 1,5 órai keverés után a reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. A bepárlás után kapott 1,22 g nyersterméket szilikagél-oszlopon benzol-aceton-etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. Hozam: 0,40 g cím szerinti termék. Etilacetátos átkristályosítás után az anyag kristályai 162-165 °C-on előbb transzparenssé válnak, majd 166-169 °C-on olvadnak. [a]D: +13,5° (c = 0,5, kloroform). A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő : 7,0 g 3ß-Hidroxi-15ß, 16ß-metil0n-5-androszt0n-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
