190154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spiro-laktonok előállítására
1 190 154 2 17-on (előállítása a 1 593 500 német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat alapján történt 3ßhidroxi-5,15-androsztadién-17-onból kiindulva) 154 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,62 g fémlítiumot adunk apró szeletek formájában, majd nitrogénatmoszférában keverés közben 5 °C- on 20,16 g p-bróm-propionaldehid-etilén-acetál 42 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez 1 óra 20 perc alatt. 0,5 órán át hidegen, majd 1,5 órán keresztül szobahőfokon keverjük. Ezután újra 5 °C-ra hűtjük, és az előbbi módon további 0,81 g fémlítiumot és 10,8 g ßbróm-propion-aldehid-acetált adagolunk. További 2 órai keverés után a fölös lítiumot eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 1 vízre öntjük. A csapadékot szűrés után diklórmetán és víz elegyében feloldjuk, a diklórmetános fázist vízzel mossuk és bepároljuk. Az olajos maradékot, mely ß-(3ß,17ß-dihidroxi- 15ß, 16ß-metilén-5-androsztén-17-il)-propionaldehid-etilén-acetál, 185 ml metanolban oldjuk és 0 °C-on 27 ml tömény sósavat csepegtetünk az oldathoz. 1 órai keverés után az elegyet vízre öntjük, és a kivált 3ß-hidroxi-15ß,16ß-metiten-17ß-hidroxi-17a-pregn- 5-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert kiszűrjük (5,24 g). Ezt a fázisterméket 580 ml toluolban oldjuk, az oldatot 120 ml toluol ledesztillálásával megszárítjuk, majd 2,3 g alumínium-izopropilát és 16,2 ml c.hexanon hozzáadása után 4,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után 270 ml N nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük. Elválasztás után a vizes részt még háromszor 100 ml toluollal extraháljuk, majd az egyesített toluolos fázist 10%-os vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos terméket semleges alumínium-oxid-oszlopon benzol-aceton (96 :4) eleggyel kromatografáljuk. Főtermékként 4,23 g 3-oxo-15ß,16ß-metil0n-17ßhidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert különítünk el olajként. Ez utóbbi terméket (4,23 g) 160 ml száraz benzolban oldjuk, és keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,53 g fémnátriumból frissen készített és 60 °C- on szárított nátrium-metilátot, majd 7,5 ml etilformiátot adunk hozzá. 16 óra után az elegyet bepároljuk és a maradékot 200 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot háromszor 70 ml éterrel extraháljuk, majd jeges hűtés mellett a vizes fázist 3,4 ml jégecettel megsavanyítjuk. A kivált anyagot háromszor 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Vizes mosás és szárítás, majd bepárlás után 4,24 g 2-hidroximetilén-3-oxo-15ß, 16|3-metilén-17ß-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert kapunk olaj formájában. E vegyüíetet 82' ml acetonban oldjuk, előbb 8,16 g porított kálium-karbonátot, majd 4,1 ml 39%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. 0,5 órai keverés után az elegyet 1500 ml jeges vízre öntjük, és a kivált kristályos terméket szüljük. Az így kapott nyers 2-metilén-3-oxo-15ß, 16ß-metil0n- 17ß-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert benzol-aceton (96 :4) elegyben oldva, semleges alumínium-oxid-rétegen átengedve tisztítjuk. Bepárlás után ezt a fázisterméket is olajként izoláljuk. Súlya : 2,45 g. 40 ml száraz dimetilszulfoxidban 1,70 g trimetilszulfoxónium-jodidot oldunk, és nitrogénatmoszférában 0,43 g 20% parafFmtartalmú nátrium-hidridet adunk hozzá. 1 órai keverés után a fent kapott 2,45 g 2-metiten-3-oxo-15ß,16ß-metil0n-17ß-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert 10 ml dimetil-szulfoxidban oldva az előbbi oldatba csepegtetjük. 4 órai keverés után a reakcióelegyet 1 1 2,5%-os vizes sósavoldatra öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott 2,43 g nyersterméket diklórmentánban oldva semleges alumínium-oxid rétegen átengedjük, majd az oldatot bepároljuk. 1,53 g 2,2-etilén-3-oxo- 15ß, 16ß-metil6n-17ß-hidroxi-17ct-pregn-4-én-21 - karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert izolálunk olajként, és ilyen formában használjuk a példa kiindulási anyagaként. 14. példa 2,2-etilén-3-oxo-17a-pregna-4,6~dién-21,17-karbolakton 1,5 g 2,2-Etilén-3-oxo-21£,-etoxikarbonil-17apregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont 28,5 ml toluol és 1,5 ml víz elegyében szuszpendálunk és bombacsőben 24 órán át 130 °C-on hevítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a bepárlási maradékot etilacetátból csontszenes derítéssel átkristályosítjuk. így 0,9 g kristályos cím szerinti terméket kapunk. O. p.: 234-236 °C [a]D: -136,5° (c = 0,5, kloroform), 1 £‘°H: 285 nm (e = 24900). A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő: a) lépés 2-hidroximetilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S- spiro-oxirán 1,49 g 3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spirooxiránt (2 404 947 sz. német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat) 30 ml benzolban szuszpendálunk, és 1,55 ml etilformiátot adunk hozzá. Nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,37 g, 20% paraffint tartalmazó nátrium-hidridet adunk hozzá kis adagokban. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml metanolt és 50 ml étert adva hozzá még egy órát keverjük. A leváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. Az 1,79 g légszáraz anyagot 100 ml 2,5 %-os vizes sósavban szuszpendáljuk, majd egy órai keverés után szűrjük, szárítjuk. így 1,28 g (o. p.: 172-8°) nyersterméket kapunk, amelyet 50%-os vizes dioxánból kristályosítunk át. Hozam: 0,84 g. O. p.: 175-82°. [a]D: -308,30° (c = 0,5, kloroform), 287 nm (e = 16800); 333 nm (e = 6300). b) lépés 2-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spirooxirán 3,28 g, az előző a) lépés szerint előállított vegyületet 330 ml acetonban oldunk, majd 6,52 g káliumkarbonátot és 6,52 ml 36%-os vizes formaiint adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten intenzíven keverjük 2 órán át, majd keverés közben 1500 ml vízhez öntjük. A leváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A szárítás után kapott 2 g nyers terméket (O. p. : 172-181°) átkristályosítás nélkül használjuk fel a további reakció során. (A termék etilacetátból átkristályosítva 178-81 °C-on olvad). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 8
