190154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spiro-laktonok előállítására
1 190 154 2 foxónium-metiliddel végezzük. Ily módon a 7-oxo- 3,5-dién-típusú vegyületekböl 3,4-metilén-7-oxo-5- én-szteroid-származékok jönnek létre. Utóbbi vegyületek megfelelő fölöslegű reagensek alkalmazása esetén 3P-acetoxi-7-oxo-5-én-típusú spiro-laktonokból egyetlen reakciólépésben is előállíthatok ;- 3ß-alkanoiloxi-csoportot vizes lúggal 3ß-hidroxi-csoporttá hidrolizálhatunk ;- Konjugált kettőskötéseket tartalmazó dienontípusú szteroidokra tiol-karbonsavakat pl. tioecetsavat és merkaptánokat addicionálhatunk. Előbbi esetben előnyös a reakciót a tioecetsav feleslegében történő hevítéssel végrehajtani. Metanol vagy etanol adalékként való alkalmazása a termék izolálását könnyíti meg. Alkilmerkaptánok addíciójakor hasonló módon járva el, a szteroidot a reagens feleslegében hevítjük. E reakciót bázis, mint pl. piperidin hozzáadásával katalizáljuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 3 fi-A cetoxi-16,16-etilén~l 7a-pregn-5-én-21,17- karbolakton 7,9 g 3ß-Acetoxi-16,16-etilcn- 17ß-hidroxi- 17apregn-5-én-21-karbaldehid - ciklusos félacetál - metil-éter 140 ml acetonnal készült oldatához 0 °C- on, keverés közben, 1,5 óra alatt 42 ml Jonesreagenst [C. Djerassi, R. R. Engle, A. Bowers, J. Org. Chem. 21, 1547 (1956)] csepegtetünk. További 0,5 óra után a reakcióelegyet vízre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott 5,87 g nyersterméket etilacetátból kristályosítjuk át. O. p.: 216-218 °C, [a]D: -94,l°(c = 0,5, kloroform). A példa kiindulási anyagául szolgáló ciklusos félacetál-metil-étert célszerűen az alábbi módon állíthatjuk elő: 19,0 g 3ß-hidroxi-16,16-etil0n-5- androsztén-17-on [H. G. Lehmann, H. Muller, R. Wiechert, Chem. Ber. 98, 1470 (1965)] 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 8,1 g lítiumot adunk, majd 0-5 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, 2 óra alatt 62,5 g ß-klör-propionaldehidetilén-acetál 62 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 1,5 órai keverés után a reakcióelegyet vízre öntjük, és a kivált nyers ß-(3ß, 17ß-dihidroxi-16,16-etilén-5-androsztén-17- il)-propionaldehid-etilén-acetált kiszűrjük. Hozam: 20,9 g. (A nyers terméket diizopropil-éterbő! átkristályosítva 135-136 °C olvadáspontú tiszta anyagot kapunk.) A fenti nyers terméket 500 ml metanolban felold juk és 0 °C-on keverés közben fél óra alatt 72 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A becsepegtetés vége felé kristályos anyag válik ki. A keverést további fél órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízre öntjük. Szűrés és szárítás után 20,4 g fehér, kristályos 3ß,17ß-dihidroxi-16,16-etiten-17apregn-5-én-21 -karbaldehid-ciklusos-félacetál-metil-étert kapunk, mely két izomer keveréke. O. p. : 94-96 “C. (Metanolból történő átkristályosítás után az o. p. : 85-86 °C.) 12,0 g előbbi 3 ß,17 ß-dihidroxi-16,16-etil6n-17apregn-5-én-21 -karbaldehid-ciklusos-félacetát-metil-étert 240 ml benzol és 24 ml piridin elegyében 12 ml ecetsavanhidriddel 40°C-on, 5 órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel átrázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3ß-acetoxi-vegyület (13,8 g) tapadós, kristályos anyag, amely tisztítás nélkül alkalmas az 1. példa kivitelezésére. 2. példa 3fi-Hidroxi-16,16-e(ilén-17a-pregn-5-én-21,17- karbolakton Az 1. példa szerint előállított 3ß-acetoxi-vegyület 1,65 g-át 53 ml metanolban feloldjuk, majd 0,89 g kálium-hidroxid 6,6 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 240 ml vízzel felvesszük, és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A kezdeti olajos kiválás lassan átkristályosodik és szűrhetővé válik. Hozam: 1,29 g cím szerinti termék. O. p. : 257-265 °C. A terméket Hanoiból átkristályosítva az o. p.: 266-269 “C-ra emelkedik. [a]D: - 100° (c = 0,5, kloroform). 5. példa 3-Oxo-16,16-etilén-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton 7,58 g nyerstermékként kinyert, 3-oxo-16,16- etilén-17 ß-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehidciklusos félacetál-metil-étert 320 ml acetonban, + 5 °C-on, 45 ml Jones reagenssel az 1. példa szerint oxidálunk. A szűréssel elkülönített 6,5 g nyersterméket szilikagél-oszlopon toluol-etilacetátaceton (8:1:1) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 3 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, amely metanolos átkristályosítás után 185-187 °C- on olvad. [a]D: +46,8° (c = 0,5, kloroform). A példa kiindulási anyagát célszerűen az 1. példa kiindulási anyagánál leírt szintézis 3ß,17ß-dihidroxi-16,16-etilén-17a-pregn-5-én-21 -karbaldehidciklusos félacetál-metil-éter fázistermékének Oppenauer szerinti oxidációjával állíthatjuk elő : 13,15 g előbbi 3ß-hidroxi-cikiusos félacetál-metiléter származékot 520 ml toluolban oldunk, majd az oldatot kevés toluol ledesztiliálásával kiszárítjuk. 7,7 g alumínium-izopropilátot és 52 ml metiletil-ketont adunk hozzá, és az elegyet 7 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet háromszor 100 ml 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal átrázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 13,2 g olajos terméket kapunk, amely nem kristályosítható, ezért ebben a formában alkalmazzuk a 3. példában kiindulási anyagként. 4. példa 3- Oxo-16,16-etilén-17a-pregna-4,6-dién-21,17- karbolakton Nyerstermékként kinyert 11,9 g 3-oxo-16,16- etilén-17 ß-hidroxi-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbaldehid-cikiusos félacetál-metil-étert 200 ml aceton-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
