190109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-c] kinolinok előállítására
7 190109 8 gyűrűátrendeződés szemmel is jól követhető, a hattagú gyűrűt tartalmazó (XI) általános képletű színes vegyület öttagú gyűrűvé alakulásával együtt elszlntelenedik. Az (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (la) általános képletű vegyületeket tömény sósavval forraljuk. Az (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (Ib) általános képletű aminovegyületeket R3R*CO általános képletű oxovegyületekkel poláris oldószerekben (víz, alkoholok, mint metanol, etanol propanol, butanol, stb. szerves savak, mint hangyasav, esetsav, stb.) vagy ezek elegyében, vagy az oxovegyület feleslegében 20-140 4C közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontján, reagáltatjuk. Az (Id) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (Ib) általános képletű aminovegyületeket viz-ásványi sav, előnyösen sósav elegyében nátrium-nitrittel kezeljük, -20° +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°-5 °C között. A találmány szerinti vegyületek jelentős trankvilláns és/vagy antidepresszáns, görcsgátló, fájdalomcsillapító, antiperisztaltikus és szekréció gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi farmakológiai vizsgálatokkal illetve adatokkal igazoljuk: Vizsgálati módszerek Akut toxicitás egéren CFLP törzslenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú, fehér egerekkel végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után az állatokat 7 napig tartottuk megfigyelés alatt. A dózisoknak megfelelő csoportok fele hím, fele nőstény állat volt. Az állatokat 39 x 12 x 12 cm méretű műanyag dobozban, faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Standard egértápot, csapvizet ad libitum kaptak. A toxicitási adatokat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. A vizsgálati anyagot TWEEN-80 segítségével készített szuszpenzióból adagoltuk. Spontán motilités egéren Kísérleteinket Borsy és misai szerint végeztük. 3-3 egérből álló csoportokon. A per os előkezelés után 1 óra múlva helyeztük az állatokat 10 csatornás Dews rendszerű készülékbe. A fénymegszakítások számát 30 percig regisztráltuk. Hexobarbital alvás egéren 6-6 egérből átló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg ív. adagolt hexobarbitallal idézünk elő alvást mind a kontroll, mind a vegyülettel kezelt csoportban. Tetrabenazin ptózis antagonizmus egéren 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk per os a vegyületek megfelelő dózisaival, a kontroll csoportot 0,5 tf% TW-el. 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenazinl adagoltunk ip., majd 30-60-90-120 perc múlva számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat. Yohimbin toxicitás potoncirozása egéren Vizsgálatainkat Quinton módszere szerint végeztük. 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk 0,5 tfX-os TW-vel, ill. a vegyület megfelelő dózisaival. A subletális dózisé Yohimbinl 1 óra múlva adagoltuk az egyes csoportoknak 20 mg/kg volumenben ip. Ezt kővetően 1 és 24 óra múlva számoltuk az elhi llott állatokat. Pentetrazol görcs gátlás vizsgálata egéren Vizsgálatainkat fehér egereken végeztük. 6 állatból álló csoportokon regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatáséra kialakuló klónusos és hátsóvégtagi tónusos extensor görcsöket, valamint az elhullást. A vegyület megfelelő dózisaival ill. a kontroll anyaggal per ob kezeltünk a pentetrazol adása előtt 1 órával. Elektroshokk gátlás egéren Vizsgálatainkat 20-25 g-os fehér egéren Swinyard és misai módszere szerint végeztük. Corneális elektródokon keresztül 50 Hz, 43 mA, 0,4 Bee paraméterű áramütést alkalmaztunk. Az antikonvulzív hatás kritériumának a hátsó végtag tónusos extensor görcsének teljesgátlását vettük. A vizsgálandó anyagot ill. kontrollnak vívőanyagot az elektroshokk előtt 1 órával per os adagoltuk. Ecetsavas „Writhing" teszt egéren 20-25 g súlyú egereknek intraperitoneálisan Newbould módszere szerint 0,4 ml 0,5X-os ecetsavat adunk. Az ecetsav beadása utáni 5 és 10 perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes „writhing” reakcióval, és az öt perc alatti össz „writhing” számot a kontroll állatoknál nyert érték százalékában fejeztük ki. Az állatokat az ecetsav beadása előtt 1 órával a vizsgálandó unyagokkal ill. vehiculummal per os kezeltük. Minden dózist 12 állaton vizsgáltunk. Gyomor-bél passage-ra gyakorolt hatás vizsgálata A vegyület antiperisztaltikus hatását Slickney és mtsai módszerével, 20-25 g súlyú fehér egereken vizsgáltuk. A vegyületek különböző dózisait 60 perccel a 10%-os szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
