190054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-benzhidrolok, valamint az azokat tart gyógyászati készítmények előállítására
190054 6 a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A terméket például desztillációval vagy kristályosítássá! tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széles körben alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatóak, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkoholos intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak [Hillbom, M. és munkatársai: Lancet 2, 1181. (1978); Stroke 12, 422 (1981)]. Az etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidótuma. Az «-metil-para-tirozin normalizálja az etanolos lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózistartományban, amelyben csökkenti az állatok spontán lokomotoros aktivitását (Carlsson, A. és munkatársai: Psychopharm., 26., 307., 1972). Az alkohol narkotizáló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják (Wallagsen, H. és munkatársai: Actions of alkohol Amsterdam; Elsevier, 1970.; Rech, R. H. és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sei. 28, 426, 1976; Todzy, l. és munkatársai: Psychopharm. 59, 143, 1978). Az alkoholos intoxikációt, a narkózist rövidíti az L-cisztein (Sprince, H. és munkatársai: Agents and Actions, 4., 125., 1974.; Nagasawa, H. T. és munkatársai: Life Sei., 17., 707., 1975.), amelyet az alkoholos alvás vizsgálatainkhoz referenciaanyagként használtunk. Az etanolos narkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett 160—180 g-os vegyesivarú Hann.—Wistar patkányokon végeztük. Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. A kezelés után 1 órával az állatoknak 3,5 mg/kg dózisban intraperitonealisan etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll %-ában adtuk meg az 1. táblázatban. Rövidítések: x ± S. E. = átlagérték ± standard hiba n = állatszám A kontrollcsoportot placebóval és 3,5 mg/kg etanollal kezeltük. Kontroll alvásidő: 92,4 ± 4,83 (x ± S. E.) perc A = 24rifluormetil-4’hidroxi-a-etil-benzhidrol B = 3-klór4’-hidroxi-a-etil-benzhidrol 5 I. táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) Etanolos alvásidő a kontroll %-ában x ± S. E. n A 5,0 69±4,5 10 20,0 52±6,0 10 40,0 39±3,4 10 B 40,0 60+7,5 10 L-cisztein 500,0 63+4,2 10 1000,0 66+5 ,9 10 Kontroll-100±5,2 10 Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek az etilalkoholos narkózis idejét lényegesen rövidítik, hatásuk az L-ciszteinnel ellentétben dózisfüggő, és elérik, illetve jelentősen felülmúlják annak hatását sokkal kisebb dózisban. A vegyületek akut toxieitását tíz csoportból álló 160—180 g-os vegyesivarú patkányokon határoztuk meg, amelyek a vizsgálandó anyagok egyszeri 500 mg/kg-os dózisait kapták orálisan. Az állatokat 14 napig obszerváltuk. A 2. táblázatban az elhullott állatok %-át tüntetjük fel. 2. táblázat Vegyület (500 mg/kg) Elhullott állat (%) n A 0 10 B 0 10 A vegyületek toxieitása alacsony, a hatásos dózisokhoz viszonyítva igen kedvező, terápiás indexük jó. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy azok egyéb központi idegrendszeri hatást 160 mg/kg dózisban nem mutattak: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.), metrazolgörcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.), tioszemikarbazidgörcs (Da Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961 ), sztrichningörcs (Kerley, T. L., Richards, A. G-, Begley, R. W, Abreu, B. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.), nikotingörcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.), forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.), fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. és Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970), yohimbin potencirozó hatás (Ouinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21, 51, 1963.), fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C, Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemoter., 9, 280, 1954.). A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapzsula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, kírboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirízt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk uttraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulásással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
