190054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-benzhidrolok, valamint az azokat tart gyógyászati készítmények előállítására
7 190054 szétesést_elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes—alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziv segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így például cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetilcellulóz-nátriuni stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalciumfoszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszcr-festéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyagmasszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parcnterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldáskózvetítők, így például poli-oxi-etilcn-szorhitán-mono!aurát -monooleát vagy -monosztcarát (Twcen 20. Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így például glikoléfcrckben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket. így például benzilalkoholt, poxi-benzoesavmetil- vagy propil-észtert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 0,1—300,0 mg/kg, előnyösen 2,0-160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 3 -klór 4 ’-h idroxi -o-c til -benzhidrol 14,6 g magnéziumtorgácsból és 115 g 3-klór-brómbcnzolból 350 ml vízmentes tetrahidrofuránban kés/íteil Grignard -reagenshez visszafolyó hűtő alatti enyhe forralás cs keverés közben 30,1 g 4’-hidroxipropiofenon 540 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készítet? oldatát csöpögtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át enyhén forraljuk, majd lehűtjük és jég—jégecet-keverékre öntve elbontjuk Elválasztás után a szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot n-hexán és etilaeetát elegyéből kristályosítjuk. így 42,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 132-134 °C Elemzési eredmények C15H15CIO2 összegképletre számítva, számítolt C 68,57%, H 5,75%, Cl 13,49%; talált: C 68,66%. H 5,57%, Cl 13,71%. 8 2. példa 4-fluor4’-hídroxil-a-etil-benzhidrol 2,8 g fémlitiumból és 21,8 g etil-bromidből 265 ml vízmentes éterben készült etil-litium-oldathoz, argonatmoszférában keverés közben -40 "C és 30 °C közötti hőmérsékleten 10,8 g 4-fluor4’-hidroxibenzofenon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csöpögtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét 0 °C-ra hagyjuk emelkedni és a reakcióclegyet további 30 percig 0 °Con keverjük. Ezután hűtés közben 20%os vizes ammónium-kloridoldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A. szilárd maradékot nhexán és etilaeetát elegyéből kristályosítjuk. így 8,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 125- 126 °C. Elemzési eredmények ClsHi5F02 összegképletre számítva számított C 73,15%, H 6,14%, F 7,71%; talált: C 73,26%, H 6,18%, 7,95%. 3. példa 4-klór 4’-hidroxi«-etil-benzhidrol 3,9 g magnéziumforgácsból és 17,4 g etil-bromidból 50 ml vízmentes éterben készült etil-magnézium-bromidoldathoz —10 °Con 9,3 g 4-klór4’-hidroxibenzofenon 40 ml vízmentes éteres oldatát csöpögtetjük hozzá keverés közben, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és további fél órán át ezen a hőfokon keverjük, majd hűtés közben jeges—vizes ammóniumklorid oldatra öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metanolban csontszénnel derítjük, az oldatot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A nyers keveréket benzol és etilaeetát elegyéből kristályosítjuk így 5,5 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148—149 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
