190053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,1-difenil-propanol-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 190053 8 Az alkalmazott rövidítések: x = átlag érték S. E. = az átlag standard hibája n = állatszám A kontroll csoportot placebóval kezeltük. 5 Kontroll = 39,0+6,02 (x ± S. E.)>perc (1) 35,8+4,11 (x + S.E.) perc (2) A = l-(4-fluor-fenil)-l-(2-benzU-oxi-fenil)-propán-l-ol B = l-(2,5-dimetil-fenil)-l-(2-benzil-oxi-feniI)-propánl-ol C = 1 -(3-trifluor-metil-fenil)-l - [4-(dietil-karbamoil-metoxi)-fenil]-propán-l -ol D = l<3-klór-fenil)-l-[2<dietil-karbomil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol E = l-(3-klór-fenil)-i-[2-(etoxi-karbonil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol 1.táblázat Vegyidet (40 mg/kg) Hexobarbitál alv %-áb ásidő a kontroll m n 1 h 24 h A 95+20,2 46±3,5 10 B 119+7,7 58±8,0 10 C 170±10,0 44±2,0 10 D 139+14,4 50±3,0 10 E Fenobarbi-117+1,1 58+2,4 10 tál 250+15,8 60±7,3 10 Kontroll 100+15,4 (1) 100+11,5(2) 10 A narkózis idő megrövidülése annak a következménye, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel történt előkezelés gyorsítja a hexo- 35 barbitálnak mint testidegen modellvegyületnek inaktív metabolittá való átalakulását a szervezetben. A táblázatból látható, hogy a vegyületek a fenobarbitál hatását elérik, illetve felülmúlják a hexobarbitál oxidáz in vivo aktivitás mérés tesztjében. Előnyük a fenobarbitállal szemben, hogy gátló fázisuk nincs vagy sokkal kisebb mértékű, mint a fenobarbitálé. Az (I) általános képletű vegyületek enzimindukáló hatásának kimutatására meghatároztuk a máj poliszubsztrát monooxigenáz enzimrendszerének aktivitását is, placebóval, illetve a vegyületekkel való előkezelés után. A vizsgálatokhoz 50—60 g-os nős- 10 tény Hann .-Wistar patkányokat a vegyületek 40 mg/kg-os dózisával kezeltük orálisan, egyszeri alkalommal. A kezelés után 24 órával az állatokat dekapitáltuk, májukat eltávolítottuk. A májakat 0 °C-os fiziológiás sóoldattal való öblítés, szárítás, súlymé- 15 rés után, 0 °C-on, 1,15% kálium-kloridot tartalmazó, 0,1 mólos Tris-HCl-pufferben (pH = 7,4) 0 °C-on homogenizáltuk, 9000 g-mal 20 percen át centrifugáltuk és a felülúszót (posztmitokondriális frakció) használtuk a további vizsgálatokhoz. A mikroszó- 20 ma frakciót Cinti D. L. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 21., 3249. (1972.) módszerével preparáltuk. A citokrom P—450 koncentrációt redukált mikroszóma szuszpenzió szénmonoxid differencia spektrumából határoztuk meg (Omura T. és munka- 25 társai: J. Biol. Chem., 239., 2370. (1964.); a citokrom b-5 mennyiségét NADH-differencia spektrumából határoztuk meg [Raw J. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 234., 1867. (1959.)]; a NADPH: ferricitokróm C (P—450) reduktáz (E. C. 1.6.2.4.) aktivitását Williams C. H. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 238-, 587. (1962.) módszerével mértük; az anilinhidroxiláz aktivitását a p amino-fenol képződés sebességétől Chhabra R. S. és munkatársai: Toxicol. \ppl. Pharmacol., 22., 50. (1972.) módszerével, az aminopirin-demetiláz aktivitását Gourlay G. K. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 27., 965. (1978.) szerint a keletkező formaldehid mennyiségéből mértük. A fehérjetartalom meghatározásához Lowiy O. H. és munkatársai: J. Biochem., 193., 2. táblázat Kontroll x+S. E. 100%+S E.% Vegyidet A D Relatív máj súly 4,3 ±0,17 g/100 g testsúly 100±3,9 % 109±2,5 % 107+4,4 % Mikroszomális fehérje 29,3+1,31 mg/g máj 100± 3,4 % 109+3,8 % 120±6,7 % Citokrom b-5 8,6+0.43% nmol/g máj 100± 5.0 % 124+3,8 % 122+6,3 % Citokrom P—450 12,8+0.63 nmol/g máj 100± 4,9 % 170+8,8 % 199+17,7% C(P—450) reduktáz 468+ 286,2 nmol/g máj/perc 100+6,1 % 155+6,9 % 144±11,9% Analinhidroxiláz 20,3+0,88 nmol/g máj/perc 100+4,3 % 168+8,9 % 189±12,3% Aminopirin-demitiláz 254,8+7,27 nmol/g máj/perc 100+2,5 % 150±11,1% 129+6,0 % 5
