190053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,1-difenil-propanol-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 190053 to 265. (1951.) módszerét alkalmaztuk. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze, és a kontroli %-ában adjuk meg. A kontroll csoportokat placebó val kezeltük. Az eredményekből látható, hogy a vegyületek jelentősen fokozzák a mikroszomális elektrontransz port lánc komponenseinek niennyiségét/aktivitásár indukálják a xenobiotikumokat biotranszformácio enzimrendszert. Az (I) általános képletű vegyületek akut toxici tását 160 180 g-os vegyes ivaní Hann Wistar patkányokon vizsgáltuk, a vegyületeket egyszer 500 mg/kg dózisban orálisan adtuk. Az állatokat 14 napig figyeltük. Az eredményeket az alábbi 3 táblázat szemlélteti. A táblázatban az elhullott álla tok %-át tüntettük fel. 3 tábláza* Vegyület (500 mg/kg p. 0.) Elhullott állat % n A <t> 10 B <P 10 C 4> 10 D <t> 10 E 10 fenobarbitál* 100 10 * LDS„ : 245 mg/kg A táblázatból látható, hogy az (1) általános képletű vpgyületek toxicitása sokkal alacsonyabb a fenobarbitálénál, így terápiás indexük sokkal előnyösebb, mint a fenobarbitálé. Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszeri hatását egereken és patkányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroshock (Swinyard E. A., Brown W. C., Goodman L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.), metrazol görcs (Everett G. M., Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.), tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig M. E., Cormin M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833.,. 1961.), sztrichnin görcs (Kerley T. L., Richards A. G., Begley R. W., Abreu B. B., Wesver L. C.: J. Pharmaccl. Exp. Ther., 132.., 360., 1961.), nikotin görcs (Stone C. A., Mecklenburg K. L., Tornhans M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.), forgórvd (Kinnard W. J., Carr C. J.: J. Pharmacol. Exp. Thci., 121., 354., 1957.), flzosztigmin letalitás védés (Nose T. és Kojima M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83,, 1970 ), yohimbin potencirozó hatás (Ouinton R M.: Brif. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.), fájdalomcsillapító hatás (Blanchi C., Franceschini J.: Brit. J. Pharm. Chemother.. 9., 280., 1954.). Az (1) általános képletű vegyületeket és a fenobarbitált 40 mg/kg és 80 mg/kg dózisban orálisan adtuk. A találmány szerinti vegyületek hatástalanok voltak, ezzel szemben a fenobarbitál 40 mg/kg-.»s dózisban már erős antikonvulzív izomkoordináló és szedatív hatással rendelkezik. Az (I) általános 6 képletű vegyületek tehát azzal az előnnyel is rendelkeznek, hogy ellentétben a fenobarbitállal, nincs központi idegrendszeri hatásuk. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készít tnényeket orálisan, reklálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetii-cellulóz-nátriumot. metil-cellulózf, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirízt alkalmazha tunk. Szétesést elősegítő anyagként cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazerint stb. is. Antiadhézív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb alkalmazhatunk A tablettákat például nedves granulál ássál, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granu látumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsy tató és antiadhézív segédanyagokat, majd a ke veié két tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítés nél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulóz-származékok (metilvagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.». poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszer-festéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp forrná jában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit előnyösen Witepsol néven védjegyezett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készi tünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakoi a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, ig> például polioxi-etilén-szorbitán-monoiaurát. mono okát vagy -monoszlearát (Tween 20, Tween oO. Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vags különböző szerves oldószerekben, így például glikol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
