190053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,1-difenil-propanol-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 190053 6 A b) eljárás szerint valamely (IV) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil-magnéziumjodid vagy etil-litium legalább egv molekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reagáltatást vízmentes, közömbös szerves oldószeres közegben végezzük, az, a) eljárásban lent módon. A találmány tárgyát képező c) eljárás szerint a (Vf) általános képletű Grinard-vegyületeket, előnyc sen azokat, amelyekben X jelentése brómatorr, vízmentes, közömbös szerves oldószeres közegben legalább ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk az (V) általános képletű propiofenoltal, a reagáltatást az a) eljárásban ismertetett módon végezzük. A d) eljárás megvalósításakor előnyösen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammonium fenolátja formájában, a (VIII) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, a kondenzáláshoz előnyö sen a (Vili) általános képletű vegyület mezilátját. tozilátját, bromidját, célszerűen kloridját alkalmaz zuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószei jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket így etil-acetátot, étereket, így dioxánt, dietil-étert tetrahidrofuránt; szénhidrogéneket, így benzolt, tolu olt, xilolt, ligroínt; halogénezett szénhidrogéneket így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formaidot; ketonokat, így metil-etil-ketont. metil-izobutil-ketont, acetont; alkoholokat, így eta noft, propanolt stb. alkalmazhatunk. A (Vit) általa nos képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokKal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, pirimídint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifémhalogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást Az e) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (IX) általános képletű etinil-, illetve vinilvcgyületek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így ruténiumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, Tezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént, wolframot stb., valamint ezek oxidjait és szulfidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk Ez az eljárás alkalmazható akkor, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületre csaptak ki, ilyen hordozó lehet például a csontszén, sziliciumdioxid, alumínium-oxid, az alkáli-földfémek szül fátjai és karbonátjai, A redukció elvégezhető Raneynikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést elényösen palládium, célszerűen csontszenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük, valamely, a reakció szempontjából közömbös szer vcs oldószerben Oldószerként például rövidszén láncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezést légköri vagy magasabb nyomáson végezhetjük, előnyösen 506,6 kPa alatt valósítjuk meg, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja kö2:ötti hőmérsékleten. A reduk dót előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük, a hidrogénfelvétel megszűnéséig Ezután a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepá roljuk. A terméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyü letek értékes farmakológiai tulajdonsága az, hogy indukálják a máj poliszubsztrát monooxigenáz enzimrendszerét, amelynek alapvető szerepe van az anyagcsere folyamatok szabályozásában, az endogén és exogén anyagok biotranszformációjában. A liatá suknál fogva a találmány szerinti vegyületek széles körben alkalmazhatók a gyógyászatban, így például enzimopátiás ikteruszokban, Gilbert-kórban, neonatális hiperbilirubinémiíkban, Cushing-kór, Stein Leventhal- és Crigler—Najjar-szindróma, tireotoxikus krízisek, intrahepatikus kolesztázisok, nutritiv allergiák kezelésére (diagnosztikai módszerek, például kolecisztográfia hatásfokának javítására). Indukáló vegyületként a terápiában főleg a fenobarbitált al kalmazzák, amelynek azonban — a szükséges dózisban - központi idegrendszeri (altató, légzésdepri máló) mellékhatásai vannak, ezért fokozott igény mutatkozik olyan, szelektív hatású enzimindukáló vegyületek iránt, amelyeknek az indukáló hatás mellett nincs más farmakodinámiás aktivitásuk. Az enzimindukálÖ hatás meghatározására a következő módszereket alkalmaztuk; A hexobarbitál oxidáz aktivitás változásának méréséhez a vizsgálatokat 50—60 g-os nőstény Hann. Wistar patkányokon végeztük, amelyek a vizs gálandó vegyületeket egy alkalommal. 40 mg/kg dózisban, szájon át kapták. A kezelés után 1 és 24 órával az állatokat 60 mg/kg hexobarbitál-nátrium intravénás adagjával narkotizáltuk, és az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a teljes ébre désig mértük (Noordhoex J.: Eur. J. Pharmacol., 3., 242., 1968.). összehasonlító vegyületként fenobarbitált alkalmaztunk. Meghatároztuk a csoportok átlagát, és a standard hibát. Az eredményeket a 1 kontroll %-ában adjuk meg az 1. táblázatban. 5 10 15 20 25 30 35 40 4S 50 55 60 4
