190044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fluor-alkiltio)-szubsztituált peném-karbonsav-származékok előállítására
190 044 A találmány tárgya eljárás 6-fl-hidroxi-etil)-2->fluor-(kevés szénatomos)-alkil-tiol-peném-karbonsav-származékok, gyógyászatiig elfogadható sóik, pivaloiloxi-metilésztereík és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 4260 618,4 301 074 számú amerikai egyesült államokbeli, az 55-153789 számú japán és a 2 013 674 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások a 2-helyzetben szubsztituált penem-származékokat ismertetnek. A találmány szerinti vegyületek I általános képlettel jellemezhetők — ebben a képletben a sztereokémia 5R, 6S.8R vagy 5R,6R,8S, A 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú fluor-alkil-csoport, amely a 2-es helyzetű kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz és R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloiloxi-metil-csoport. Az előnyös konfigurációs 5R, 6S, 8R. R előnyös jelentése kálium- vagy nátriumatom. Az egyenes szénláncú fluor-alkil-csoportok az etil-, n-propil- és n-butil-csoport származékai, a fluor-etil-csoportok az előnyösek. így a legelőnyösebb vegyület az /5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karbonsav nátrium- vagy káliumsója. Az elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportok az izopropil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok származékai. A lánc elágazhat a kénatomhoz kapcsolódó szénatomon vagy a kénatomtól számított második szénatomon. Előnyös elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportok-CH2-CH-F és -CH-CH2F, amelyekben r’ metil- R R vagy etilcsoport; és a -SCH—CHF csoport. Az A szubsz- CH3 CH3 tituens további tipikus képviselői a -CH2CF3, 3-CH2Œ2CF3 és a -CH2CHCF3 csoport. A gyógyászatilag elfogadható kationok, amelyekre a fentiekben utaltunk, az alkálifém-kationok, így a nátrium- és káliumatom, alkáliföldfém kationok, például kalciumion, valamint a kvaterner ammónium-kationok, például N-metil-glukamin-, piridinium-, trietil-ammónium- vagy trietanol-ammónium-kationok. A nátrium- és káliumsók tartoznak az előnyösek közé. Az I általános képletű 2-monofluor-alkiltio-származékokat a II általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémiájának, Z 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy, a reakció körülményei között fluoratommal helyettesíthető Lg csoporttal szubsztituált, amely Lg csoportot a 2-helyzetű kénatomtól legalább 2 szénatom választja el, X karboxil-védőcsoport és szükség esetén a penem molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett — fluorozásival, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoport(ok) eltávolításával és a szabad sav előállításával, vagy gyógylstatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metil-észter képzésével állíthatjuk elő. Az Lg csoport lehet például hidroxil-, trifluor-metil-szulfonik triklór-metil-szulfonil-, aril-szulfonil- és alkils. ulfonilcsoport vagy bróm- vagy jódatom. Előnyös a h droxilcsoport. A fluorozást általában úgy végezzük, hogy egy II áltídános képletű vegyületet egy hidroxilcsoportot nem tartalmazó, iners oldószerben alkalmas fluorozószerrel reagáltatunk. A pH általában 4 és 8 között van. Az előnyös fluorozószer a dietil-amino-kén-trifluorid (HAST). Más alkalmas fluorozószer például a káliumfl iorid, az R4+NF’ általános képletű vegyület, amelyben R például egy aril- vagy alkilcsoport, kén-tetrafluorid vagy egy (a) általános képletű csoport - ebben a képletben R jelentése a fenti —. Alkalmas iners oldószer például a diklór-metán, triklór-metán és a hexánok. A fluorozási reakció szobahőmérséklet és -70°C közötti hőmérsékleten játszódik le. Az előnyös hőmérséklettartomány a 25°C és -20°C közötti. Ha az Lg kilépő csoport nem hidroxilcsoport, fluorozóizerként az R4+NF’ általános képletű vegyület és kálium-fluorid ajánlható. Ezekben az esetekben előnyös, ha a £-helyzetű hidroxilcsoport nem védett. A II általános képletű intermediereket, amelyekben a Lg csoport hidroxilcsoport, előnyösen a 0058317 számmal közrebocsátott Europa szabadalmi bejelentésben ismertetett sztereospecifikus szintézissel állíthatjuk elő. Az olyan II általános képletű intermediereket, amelyekben az Lg csoport hidroxilcsoporttól eltérő, ha szükséges, olyan II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyekben az Lg hidroxilcsoport, a megfelelő anyagokból kiindulva és a hagyományos észterezési technikát alkalmazva. A királis intermediert, a metil-/5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S/-2,2-dimetil-6-/l -triklór-etoxi-karbonil-ox -etil/-penam-3-karboxilátot ismert módon, a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatjuk elő. Másik eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására egy Illa Illb általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémia 5R,6S,8R vagy 5R,6R, 8S, X jelentése karboxil-védőcsoport és a 8-helyzetű hidroxilcsoport kívánt esetben védett — egy IV általános kép’etű vegyülettel — ebben a képletben G 2^t szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és egy szénatomján, melyet az Y atomtól vagy csoporttól legalább egy szénatom elválaszt, 1—3 fluoratomot tartalmaz, és Y egy, a reakció körülményei között kilépő csoport — alkilezünk, majd a védőcsoportot vagy csoportokat eltávolítjuk és a penem reakcióterméket szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy metabolizálható észter f armájában elkiÏÏônitjuk.-----—-------________ A Illa és Illb intermediereket a 74762/1980 számú, közrebocsátott japán szabadalmi leírásban ismertetett mód an állíthatjuk elő. Eszerint egy V általános képletű vegy Hetet — ebben a képletben R védett 1-hidroxi-etilcsopart, Rg kevés szénatomos alkilcsoport és X karboxr-védőcsoport — széndiszulfiddal reagáltatunk bá-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
