190044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fluor-alkiltio)-szubsztituált peném-karbonsav-származékok előállítására
190 044 zis, például litium-hexametil-diszilazán jelenlétében, majd foszgénnel végzett reakció eredményeként egy VI általános képletű vegyületet kapunk, amelyet aztán halogénezünk, például klórral vagy szulfuril-kloriddal, amikor is VII általános képletű vegyidet keletkezik, amelyben Hal halogénatomot jelent. A VII általános képletű vegyidet bázis, például metil-amin vagy etil-amin jelenlétében végbemenő gyűrűzárása Villa VHIb általános képletű tautomer vegyületet eredményez. Általában, még ha sztereospecifikus intermedierekből indulunk is ki, a tautomer termék (Villa, VlIIb) diasztereomerek elegye. Az 5S-izomerekre a Tetrahedron Letters-ben (22, 3485) leírt izomerizációs eljárás és/vagy szükséges esetben hagyományos elválasztási módszerek, így kromatográfiás elválasztás, frakciónak kristályosítás alkalmazásával a kívánt sztereokémiájú, lényegében tiszta enantiomerek (IXa, IXb) elkülöníthetők. A 8-hidroxil-védőcsoportot kívánt esetben a kívánt enantiomer rezolválása előtt vagy az után távolítjuk el. A Villa, VlIIb általános képletű vegyületek alkilezését általában olyan IV általános képletű vegyülettel végezzük, amelyek képletében Y kilépőcsoport klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alkil-szulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport. A reakciót általában íners szerves oldószerben, bázis jelenlétében, például tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, szerves bázis, például piridin vagy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát jelenlétében végezzük. Alkalmas alkilezési hőmérséklet a -10°C és 100°C közötti tartomány. Az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas további eljárás egy X általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémia 3S,4R,5R vagy 3R, 4R,5S, A fluor-alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú és a kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz, X karboxil-védó'csoport, és szükséges esetben az 5-helyzetű hidroxilcsoport védett — és egy háromvegyértékű szerves foszforvegyület, például trietil-foszfit vagy trifenilfoszfít reakciója, amely után a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és a penem-vegyületet szabad sav, gyógyászatílag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metilészter formájában elkülönítjük. A X általános képletű intermediert a 0058317 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő és alakíthatjuk tovább. Így a X általános kcpletű intermediert egy XI általános képletű a7etidinont - ebben a képletben A jelentése a fenti egy (b) általános képletű sav-halogeniddel iners oldószerben például benzolban vagy toluolban, alkáliföldfém-karbonát vagy alkálifém-karbonát jelenlétében. például 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten reasahaí%a aiiníiatjuk elő. Az X karboxil-védőcsoportok és a hidroxiJ-védőcsoportok amelyeket a fentebb leírt reakciókban használhatunk lehetnek a pencm-kémiában használt hagyományos védőcsoportok (lásd például a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentést). Az előnyös karboxil-védőcsoportok az. allilcsoportok. például 5 a 2-klór-allilcsoport, legelőnyösebb az allilcsoport. Az előnyös hidroxil-védőcsoport a triklór-etoxi-karbonilcsoport. Más alkalmas hidroxil-védőcsoport például a benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil- és allil-oxi-karbonil-csoport. További alkalmas karboxil-védó'csoport például a benzil-, p-nitro-benzil-, és benzhidrilcsoport. A 8-helyzetű hidroxil-védőcsoportjának eltávolítása a penem-kémiában ismert. Az előnyös védőcsoport (triklór-etoxi-karbonil-csoport) eltávolítása cinkkel, ecetsavban történhet. A karboxil-védőcsoportok hasonlóképpen, hagyományos eljárásokkal eltávolíthatók. Az előnyös X csoport(ok) legkényelmesebben a 0013663 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett módon távolíthatók el. így az allilcsoportokat előnyösen egy alkalmas aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-kloridban, kálium- vagy nátrium-2-eti1- -hexanoáttal vagy 2-etil-hexánsavval és egy palládium-vegyület és egy tríaríl-foszfín vegyület, például trifenil-foszfin elegyét, mint katalizátort alkalmazva távolítjuk el. Ha hexánsawal távolítjuk el az allil-védőcsoportot, olyan I általános képletű vegyület keletkezik, amelyben R hidrogénatom, ha nátrium- vagy kálium-hexanoátot alkalmazunk, olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R nátrium- vagy káliumatom. Az I általános képletű vegyület más gyógyászatílag elfogadható sóit a nátrium- vagy káliumsóból állíthatjuk elő ismert módon, például a nátriumsó vizes oldatban való íoncseréjével. Hasonlóképpen, az I általános képletű vegyületek pivaloil-oxi-metil-észterét a nátriumvagy káliumsóból, ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív típusú baktériumokkal szemben hatásosak. A legfontosabb, hogy orálisan aktív antíbakteríális szerek, ami az antibakteriális dózisok alkalmazásakor jó vérszint kialakulását teszi lehetővé. A találmány szerinti vegyületek standard mikrobiológiai vizsgálatok alapján olyan Gram-pozitív organizmusokkal szemben, mint a Staphylococcus epídermidis és Bacillus subtilis és olyan Gram-negatív organizmusokkal szemben, mint E.coli és Salmonella 0,1-100 /ug/ml koncentrációban hatásosak. Emellett olyan organizmusokra hatnak, amelyek bétalaktamázokat, például penicillanázt és cephalosporinázt termelnek, tehát ezen enzimekkel szemben rezisztensek. Például a nátrium-/5R,6S.8R/-6-/l -hidroxi-etiI/-2-/2 -fluor-etil-tio/-penem-3-karboxilát és a megfelelő káliumsó a Staphylococcus 7607010-zel szemben 0,5 jug/ml koncentrációban, a B. subtilis 1119601 béta-laktamázt termelő organizmussal szemben 0,06 /ig'ml koncentrációban hatásosak. A találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása is. amely az I általános képletű penem vegyület antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy bevonattal együtt tartalmazza. Az 1 általános képletű vegyületek lehetnek a gyógyászati készítmény egyetlen antibakteriális komponensei vagy keverhetők más antibakteriális cs 6 5 10 15 20 25 3C 35 40 47 5J 5 7 69 4
