190021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek védőszililezésére bázikus jellegű szililezőszerrel
190021 3. J. VER WEIJ, H. S. TAN, H. J. KOOREMAN: 1 409 415 sz. angol szabadalom, 2 240 224 sz. NSZK- szabadalom, 72 11213 sz. holland szabadalom. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 5 1. példa 170 cm3 vízmentes toluolban vagy xilolban keverés közben feloldunk 13,2 g (17,25) cm3)hexametil-diszilazánt,4,46 g karbamidot és 10,0 g (0,028 mól) benzilpenidllin-szulfoxidot, az elegyít egy órán át 60 öC-on, egy órán át 80 °C-on, majd 7 órán keresztül 110 °C-on tartjuk. A 30—40 °C-ra visszahűtött reakció elegyhez hozzáadjuk 1,54 cm3 piridin és 1,42 cm3 acetilbromid 15 cm3 toluolban elkészített szuszpenzióját, majd az elegyet 2-2,5 órán keresztül 110 °C-on tartjuk (míg a kiindulási anyag rétegkromatográfiásan már nem mutatható ki). A reakció befejezése után 70—80 °C-ra lehűtött elegyhez 80 cm3 50 °C-os vizet adunk, mire megkezdődik a termék kiválása, részben kristályosán, részben olajosán. Mintegy 10 cm3 6n H2 S04 -val az elegyet pH = 2-re savanyítjuk, és további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Eközben az olajos rész megkeményedik, összeáll, további kezeléssel azonban kristályosítható. A rögtön kristályosán kiváló anyagot leszivatjuk, kétszer vízzel és kétszer toluollal mossuk. Termelés 8 ,5 g (89,6%) azonnal kristályosán kiváló rész (o. p.: 172 °C, bomlás közben) 4,4 g olajként válik ki, és később kristályosodik (o. p.: 161 °C, bomlás közben) 4,1 g 2. példa 110 cm3 vízmentes toluolban vagy xilolban keverés közben feloldunk 8,0 g (10,44 cm3) hexametil-diszilazánt, 7,6 g N-(p-klórfenil)-karbamidot és 6,0 g (0,017 mól) benzilpenidllin-szulfoxidot, az elegyet egy órán át 60 °C-on, egy órán át 80 °C-on, majd 7 órán keresztül 110 °C-on tartjuk. A. 30—40 °C-ra visszahűtött reakdóelegyhez hozzáadjuk 0,85 cm3 acetilbromid és 0,92 cm3 piridin 10 cm3 toluolban elkészített szuszpenzióját, majd az elegyet 2-2,5 órán keresztül 110 °C-on tartjuk (míg a kiindulási anyag rétegkromatográfiásan már nem mutatható ki). A reakdó befejezése után 70-80 °C-ra lehűtött elegyhez 50 cm3 50 °C-os vizet adunk, mire megkezdődik a termék kiválása. Mintegy 6 cm3 6n H2S04:val az elegyet pH = 2-re savanyítjuk, ezután további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályokat leszivatjuk, kétszer vízzel és kétszer toluollal mossuk. A szilárd anyagból a maradék N-(p-klórfenil)-karbamidot alkalmas oldószerrel felszuszpendálva kioldjuk, a terméket mosás után szárítjuk. Termelés 3,4 g (59,8%), olvadáspont 153 °C (bomlás közben). Az előbbi két példában ismertetett eljárás esetén elvileg keletkezhet ugyan szililezett karbamidszármazék, de ennek jelenlétét nem tudtuk kimutatni. A következő két példát összehasonlításképpen adjuk meg, ahol valószínűleg képződik szililezett karbamidszármazék, ilyenkor azonban csak gyengébb kitermelést tudtunk elérni. 6 3. példa 170 cm3 vízmentes toluolban vagy xilolban keverés közben feloldunk 13,2 g (17,25 cm3) hexametil-diszilazánt és 4,46 g karbamidot, és az elegyet 8 órán keresztül 110 °C-on tartjuk. A 30—40 °C-ra visszahűtött elegyhez 10,0 g (0,028 mól) benzilpenidllin-szulfoxidot adunk, és 45-50 °C-on 30 perág melegítjük. Ezután 1,54 cm3 piridin és 1,42 cm3 acetilbromid 15 cm3 toluolban elkészített szuszpenzióját adjuk a reakdóelegyhez, amelyet további 2—2,5 órán keresztül 110 °C-on tartjuk (míg a kiindulási anyag rétegkromatográfiásan már nem mutatható ki). A reakdó befejezése után 70—80 °C-ra lehűtött elegyhez 80 cm3 50 °C-os vizet adunk, mire megkezdődik a termék kiválása. Mintegy 10 cm3 6n H2S04-val az elegyet pH = 2-re savanyítjuk, ezután további 30 perág szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályokat leszivatjuk, kétszer vízzel és kétszer toluollal mossuk. Termelés 8,2 g (86,4%), olvadáspont 173— 174 °C (bomlás közben). 4. példa 110 °C vízmentes toluolban vagy xilolban keverés közben feloldunk 8,0 g (10,44 cm3) hexametil-diszilazánt és 7,6 g N(p-klórfenil)-karbamidot, majd az elegyet 8 órán keresztül 110 °C-on tartjuk. A 30—40 °C-ra visszahűtött elegyhez 6,0 g (0,017 mól) benzilpenidllin-szulfoxidot adunk, és 45—50 °C-on 30 perág melegítjük. Ezután 0,85 cm3 acetilbromid és 0,92 cm3 piridin 10 cm3 toluolban elkészített szuszpenzióját adjuk a reakdóelegyhez, amit további 2—2,5 órán keresztül 110 °C-on tartunk. A reakdó befejezése után 70 °C-ra lehűtött elegyhez 50 cm3 50 °C-os vizet adunk, ijiire megkezdődik egy fehér csapadék kiválása. Mintegy 6 cm3 6n H2S04-val az elegyet pH = 2-re savanyítjuk, ezután további 30 perdg szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályokat leszivatjuk, kétszer vízzel és kétszer toluollal mossuk. A szilárd anyagból a maradék N-(p-klórfenil)-karbamidot alkalmas oldószerrel felszuszpendálva kioldjuk, mosás után szárítjuk. Termelés minimálisan 3,1 g (54,5%), olvadáspont 154 °C (bomlás közben) 5. példa 110 cm3 vízmentes toluolban vagy xilolban keverés közben feloldunk 8,0 g (10,44 cm3) hexametil-diszilazánt, 6,1 g N-fenil-karbamidot és 6,0 g benzilpenicillin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
