189981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-alkoholok szerves karbonsavakkal képezett észtereinek az előállítására
1 2 n jelentése a fenti - vízből és egy halogénezett rövidszéni áncú alifás szénhidrogénből álló közegben valamely kvaterner ammóníum-hidroxid jelenlétében egy (II) általános képletü szteroid-21-alkohol-«zulfonáttal - ahol A, B, G, a kötésvonal, E és L jelentése a fenti és D metil-vagy p-tolil-csoportot jelent - reagál ta tunk, majd a keletkezett (I) általános képletű észtert - ahol A, B, G, a kötésvonal, R, E,n és L jelentése a fenti - a halogénezett szénhidrogénes Fázisból elkülönítjük. A fenti eljárásban szerves kvaterner ammónium-hidroxidként előnyösen valamely tetraalkü-ammónium-hidroxidot, különösen tetrabutil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk, célszerűen az észterező karbonsavval lényegileg ekvímolekuláris mennyiségben. Az eljárás gyakorlati kivitelezése során a kvaterner ammónfum-hidroxidot vizes oldatban alkalmazzuk. Eljárhatunk olymódon is, hogy az alkalmazandó kvaterner bázist in situ szabadítjuk fel valamely sójának vizes oldatából, ekvivalens mennyiségű erősebb bázis, például alkálifém-hidroxid hozzáadása útján. Az észterező karbonsavat azután a kvaterner ammóniumhidroxid fent említett vizes oldatához adjuk, akár önmagában, akár vízzel vagy célszerűen valamely halogénezett rövidszénláncú alifás szénhidrogénnel készített oldat vagy szuszpenzíó alakjában. Az észterező sav és a kvaterner ammónlum-hidroxid fenti módon kapott homogén vagy heterogén elegyéhez adjuk azután az észterezendő szteroid-21- -alkohol említett szulfonsav-észterét, halogénezett rövidszénláncú alifás szénhidrogénnel, előnyösen kloroformmal vagy diklór-metánnal készített oldat vagy szuszpenzió alakjában vagy esetleg — ha az észterező sav és a kvaterner bázis elegye már tartalmaz halogénezett rövidszénláncú alifás szénhidrogént — önmagában is. A halogénezett rövidszénláncú alifás szénhidrogénnek a jelenléte ugyanis szükséges a kétfázisú rendszerben végbemenő reakció jó hozammal történő lefolytatásához, mert más szerves oldószer, például halogénezetlen alifás vagy aromás szénhidrogének, mint n-hexán vagy benzol alkalmazása esetén erősen előtérbe lép a melléktermékek képződése. A szteroid-21-alkohol említett szulfonsav4szterét célszerűen 0,5-1,0 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, az észterező sav 1 móljára számítva. A fenti módon történő észterezési reakciót célszerűen a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján folytatjuk le,ilyen körülmények között az észterezési reakció általában 30—90 perc alatt végbemegy és a reakcióelegy oldószeres fázisának feldolgozása után 96-100%-os termelési hányaddal kapjuk a kívánt észtert. A jó hozamok, a reakció gyors, egyértelmű és mellékreakciók nélküli lefolytatása és általános alkalmazhatósága mellett a találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a reakció gyengén savas, 6 és 6,5 közötti pH-értékŰ közegben folytatható le,ismeretes ugyanis, hogy a 21-hidroxi-pregmán-származékok lúgos közegben kevéssé stabilak, nem kívánatos és általában irreverzibilis átrendeződéseket szenvednek, ami az ismert eljárások esetében komoly hátrányt jelenthet. Ilyen például az irreverzibilis D-homo-átrendeződés, amely már enyhén alkalikus közegben is lejátszódhat (vö.: N.L. Wendler és munkatársai: Tetrahedron 7, M 173-184 (1959), D.N. Kirk: Steroid Reaction Mechanisms, 294-304 (Elsevier Publ. Domp. 1968), J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, II. kötet, 382-385 (Van Nostrand Reinbold Comp. 1972)]. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonba, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs ezeknek a konkrét példáknak a tartalmára korlátozva. 1. példa 0,616 g (5 mmól) nikotinsavat 30 ml kloroformban szuszpendálunk, majd 5 mmól tetrabutil-ammóníum-hidroxid 3,2 ml vízzel készült oldatát keverjük hozzá és 10 ml ionmentes vizet, majd állandó keverés közben 1,469 g (3,345 mmól) 11 (3,17a,21 -trihidroxi-pregn4-én-3,20-clion-21-mezilátot adunk az elegyhez, amelyet azután 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a két fázist szétválasztjuk és a felső vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot elkeverjük 4 ml vízmentes etilalkohollal, a megszilárduló terméket szűréssel elkülönítjük és 35 ml vízmentes etilalkoholból átkristályosítjuk. Uymódon 150 g 110,17a,21-trihidroxi-pregn4-én-3,2û-dion-21-nikotinátot (az elméleti hozam 96,15%-a) kapunk, amely 216-218 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C2 7H3 3 06Nképlet (molekulasúly 467.54) alapján: számított: C: 69,36, H:7,11, N: 299%, talált: C:69,92, H:7,63, N: 3,14%. 2. példa 0,765 g (5 mmól) p-amino-szalicilsavat 30 ml kloroformban szuszpendálunk, majd 5 mmól tetrabutil-ammónium-hidroxid 3,2 ml vízzel készült oldatát keverjük hozzá és 10 ml ionmentes vizet, majd állandó keverés közben 1,469 g (3,345 mmól) ll£l,17a,21- -trihidroxi-pregn-4-én-3,2 O-dion-21 -mezilátot adunk az elegyhez, amelyet azután 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Eymódon 1,086 g 11/3,- 17a,21 -trihidroxi-pregn4 -én-3,20-díon-21 -(p-amino-szalrcilát)-ot kapunk, amely 238-243 °C-on olvad. A kloroformos oldatból az oldószert elpárologtatva további 0,45 g 1 l/3,17a,21-trihtdroxi-pregn4-én-3,20- -dion-21-(p-amrno-szalicilát)-ot kapunk, amely 239- —243 °C-on olvad, az összhozam tehát 1,536 g 11/3,- 17a,2 l-trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-21 -(amino-S/alicilát), az elméleti hozam 92,58%-a. Elemzési adatok : a C2 gH3s07N képlet (molekulasúly : 497,54) alapján : számított: C: 67,58, H: 7,09, N: 2,82%, talált: C: 67,70, H: 7,10, N: 2,58%. 3. példa ' 0,68 g (5 mmól) p-amino-benzoesavat 30 ml kloroformban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 5 mmól tetrabutil-ammónium-hidroxid 3,2 ml vízzel készült 3 189981 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
