189946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-3,4,6,7-tetrahidro-(4H)-pirimido [6,1-a] izokinolin-4-on-származékok előállítására
7 189946 8 verjük, utána a kivált kristályokat leszivatáaBal szűrjük, 60 ml loluollal mossuk, és szárítjuk. így 220 g (93 X hozam) cím szerinti, kristályos terméket kapunk, op.: 122 *C. (az 1. lépés b) változata) 174,4 g 86,6 X-os metil-karbaminsav-fenil-észter 1 liter izopropanollal készített, visszafolyató hűtó alatt forrásban tartott oldatához keverés közben 200 g 2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-etil-amin és 530 ml izopropanol elegyét csepegtetjük, utána az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az izopropanolt és a képződött fenolt vákuumban ledesztilláljuk. A viszkózus lepárlási maradékot 460 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, és lassan 280 ml diizopropil-étert csepegtetünk hozzá. Ekkoz a termék kicsapódik. Az elegyet további 30 percig 0 ®C-on keverjük, majd a szilárd anyagot leszivatással szűrjük, 140 ml diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban megszáritjuk. Így 226 g (93 X) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 120-121 °C. 2. példa N-/2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-etil/-N-melil-barbitursav előállítása (az eljárás 2. lépése) 56,5 g nátríum-metanolátot keverés közben 710 ml metanolhoz adagolunk, a szuszpenziót 30 °C-ra melegítjük, és körülbelül 10 perc alatt 143 g N-/2-(3, 4-dimetoxi-fenil)etil/-N’-metil-karbaniidot adagolunk hozzá. Ezután az oldatot 45 °C-ra melegítjük, 112 g malonsav-dietil-éBZtert folyatunk hozzá, s utána 24 órán ál visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor az oldatot 0-10 °C-ra hűljük, és 65 g tömény kénsav 560 ml vízzel készült oldaténak hozzáadásával a pH- értékét 1-2-re állítjuk, s utána további egy órán ót 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszivatjuk, és jeges vízzel mossuk, majd szárítjuk. Így 160 g (80 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 91,9 X-os, op.: 173-176 °C. 3. példa 2-(Mezitil-imino)-3-metil-9, 10-dimetoxi-3, 4, 6, 7-tetrahidro-(4H)-pirimido(6, l-a)-izokinolin-4-on előállítása (az eljárás 3. és 4. lépése) 68,1 g N-/2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-etil/-N'-metil-barbitursav, 200 ml toluol és 245 g foszforil-klorid elegyét nedvesség kizárása mellett 3,5 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk. Ezután körülbelül 200 ml, foszforil-kloridból és toluolból álló elegyet vákuumban ledesztillálunk, a maradékhoz 100 ml toluolt adunk, és ismét 160 ml keveréket ledesztillálunk. A még éppen keverhető maradékhoz 280 ml tetrahidrofuránt adunk, egy órán ót 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a sárga csapadékot leszívatással szűrjük, 60 ml tetrahidro-furánnal mossuk, ób a nucsnedves nyersterméket ismét visszahelyezzük a készülékbe. Hozzáadjuk 230 ml toluol és 50 g 2, 4, 6-lri-metil-anilin elegyét, 60 ®C-ra melegítjük, és kölülbelül 60 g trietil-amin hozzádásával a pH-értékét 9-re állítjuk. Ezután 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s adott esetben (körülbelül 5 g) trietil-amin hozzáadásával a 9-es pH-értékét fenntartjuk. A reakció befejeződése utón az elegyet 5- -10 °C-ra hűtjük, és körülbelül 30 g sósavgáz bevezetésével a pH-értékét 1-re állítjuk. A csapadék formájában kivált sókeveréket szívatással leszűrjük, 25 ml toluollal mossuk, és a csapadékot kétszer egymás után, egyenként 630 ml acetonnal kifőzzük. Az oldatlan részt leszivatással kiszűrjük, és 130 ml acetonnal mossuk. Az acetonos oldatokat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot 450 ml diklór-metán, 200 ml víz és 25 g tömény nátronlúg keverékével kikeverjük. A szerves fázist további 200 ml vízzel mossuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük, és 80 ml diklór-metánnal extraháljuk. A Bzerves fázisokat egyesítjük, és bepéroljuk. Az így kapott 70 g olajszerű maradékot 50 °C hőmérsékleten 250 ml metanolban oldjuk, az oldatot 0 eC-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, s utána leszivatással szűrjük. A kiszűrt csapadékot 40 ml hideg metanollal mossuk, éB 40 °C hőmérsékleten vákuumban megszáritjuk. így 48,9 g (57,9 X) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek hatóanyagtarlalma 96 X, op.: 157 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű 2-imino-3, 4, 6, 7-lelrahidro-4H-piritnido[6, l-ajizokinolin-4-on-származékok előállítására - az (I) általános képletben Rl és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal többszörösen szubsztituált fenilc8oport - azzal jellemezve, hogy 1) egy (II) általános képletű 2-(3, 4-dialkoxi-fenil)-etilaminl - a (II) általános képletben R1 jelentése a fenti -a) egy (III) általános képletű izocianóttal - a (III) általános képletben R2 jelentése a fenti - szénhidrogénben, klórozott szénhidrogénben, ketonokban, éterekben vagy észterekben -10 »C és +100 °C közötti hőmérsékleten vagy b) egy (V) általános képletű karbamidsav-fenilészterrel - az (V) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
