189946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-3,4,6,7-tetrahidro-(4H)-pirimido [6,1-a] izokinolin-4-on-származékok előállítására
5 189946 6 midszármazókot ótkristályosítás útján tisztítjuk. Ezt követően a (IV) általános képletű karbamidszármazékot egy (VI) általános képletű malonsav-észterrel bázisos katalizátor jelenlétében egy (VII) általános képletű, Bzubsztituált barbitursavvá ciklizáljuk. Bázisos katalizátorként például alkanolátok, (gy nátrium-metanolát, nátrium-etanolát vagy káliura-lercier-butanolát, továbbá nátrium-hidrid vagy nátrium-amid alkalmazhatók. Különösen előnyös a nátrium-metanolát használata. A reagáltalést közömbös, szerves oldószerben végezhetjük, e célra alkalmas például a toluol, tetrahidrofurán, 1, 2-dimetoxi-etán, metil-(tercier-butíl)-éter vagy kis molekasúlyú alkoholok, például a metanol. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű karbamidszármazékot 1,2- -1,8 mól metanolos nátrium-metanolát-oldathoz adjuk, s utána ehhez az oldathoz csepegtetjük a (VI) általános képletű malonsav-észtert. Ezután az elegyet 10-30 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s a reakció befejeződése után hűtés közben ásványi savval megsavanyitjuk. Ekkor a (VII) általános képletű barbitursav-származék kikristályosodik. A találmány szerinti eljárás értelmében az így kapott (VII) általános képletű vegyületet valamilyen foszfor-halogeniddel - így például benzolfoszfonsav-dikloriddal vagy foszfor-tribromiddal - melegítjük. E reakció céljára különösen előnyös a foBzfor-klorid használata. E reakciót végezhetjük oldószer nélkül, vagy valamilyen közömbös, szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként előnyös például a toluol, klór-benzol vagy 1, 2-diklór-etán alkalmazása. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (VII) általános képletű vegyületet toluoloB oldatban foszforil-kloriddal melegítjük, s a reakció befejeződése után az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. Az így képződött, nyers (VIII) általános képletű közbenső terméket közvetlenül reagáltathatjuk egy (IX) általános képletű aminnal; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nyers (VIII) általános képletű terméket alkalmas oldószer, például tetrahidrofurán, toluol vagy 1, 2-dimetoxi-etán hozzáadásával megkristályosítjuk, és szűréssel elkülönítjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a nyers (VIII) általános képletű terméket szárítás és további tisztítás nélkül reagáltatjuk egy (IX) általános képletű aminnal. E reakciót célszerűen a (IX) általános képletű amin feleslegével, adott esetben valamilyen szerves oldószer és egy további bázis - így piridin, trietil-amin, vagy 1, 5-diazabiciklo(5. 4. 0)undekán-5 (DBU) - jelenlétében játszatjuk le. Az amin feleslegének, illetve egy további bázisnak az alkalmazása a reakció sorén képződő hidrogénhalogenid megkötése céljából szükséges. ■1 A reakció során képződő (I) általános képletű vegyületeket bázisok alakjában a reakcióelegyből ismert módszerekkel - Így például frakcionélt kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással - előnyösen az illékony komponensek vákuumdesztilláció útján való eltávolítása után különítjük el. A találmny szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (VIII) és (IX) általános képletű vegyültek reakciójának befejeződése után a reakcióelegybe erősen savas kémhatásig sósavgázt vezetünk. így hidrokloridok keveréke válik le. Az Így kapott (I) általános képletű vegyületek további tisztítása céljából a hidrokloridok elkülönített keverékét kétféle úton dolgozhatjuk fel. Az első módszer szerint úgy járunk el, hogy a sókeveréket - előnyösen valamilyen szerves, vízzel nem elegyedő oldószer, például diklór-metán jelenlétében - híg nátronlúgoldattal kezeljük. A szerveB fázis elkülönítése és bepárlása után kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket adott esetben alkalmas szerves oldószerből való átkristályoeítás útján tovább tisztíthatunk. Az (I) általános képletű vegyületek tisztításának második módszere szerint az elkülönített sókeverékei alkalmas oldószerrel, például acetonnal extraháljuk, amelyben a kapott (I) általános képletű vegyület hidrokloridja feloldódik. Ekkor a többi amin hidrokloridjának túlnyomó része oldatlanul marad. Az oldószer ledesztillálása utón kapjuk az (I) általános képletű vegyület nyers hidrokloridját, amelyet a továbbiakban az (I) általános képletű bázissá alakítva a fentiek szerint tovább tisztíthatunk. A találmány Bzerinli eljárás összhozama az alkalmazott (II) általános > képletű aminra vonatkoztatva az elméleti hozam 40-45 X-a /abban az esetben, ha az (I) általános képletben R1 és Rs jelentése metilcsoport, éB R1 jelentése mezitilcsoport /. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: elsősorban vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, s így gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-/2-(3, 4-Dimeloxi-fenil)-elil/-N-melil--karbamid előállítása (az 1. lépéB a) változata) 186 g 2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-elil-amin (97 X-os termék) és 920 ml toluol jeges vízzel hűtött oldatához 20-30 °C belső hőmérsékleten 57 g metil-izocianátot csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
