189930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hidrokortizon 17-acil-21-tioészter-származékainak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására

9

189930

10

II. táblázat

Vizsgált termék

R hidrokortizon-21-acetát

1

c

R vizsgált termék

®

c .5 Hidrokortizon-21-acetát

214

1

«»-< V

£

* Hidrokortizon-21-propionát-17-butirát

Sjí Prednizolon-21-acetát-17-valerát

6.52

32.8

2.0

107.0

§,£ Hidrokortizon-21-tiopivalát

6.90

31.0

Prednizolon-21~tioacetót-17-valerát g 6cc-metil~prednizolon-21-tioacetál-1.38

155

g “ -17-valerát

^ Betametazon-21-tiopropionát-116.3

1.85-17-acetát

50.0

4.30

i Betametazon-21-tioacetát-E

g •« -17-propionát

jS § Betametazon-21-tiopropionát-40.0

5.35

g £ -17-propionát

a .q Dexametazon-21-(tio-terc-butil=0 73 -acetát)-17-acetát

4.33

49.40

30.7

7.0

Beklometazon-21 -tiopropionát-1 -17-propionát c

9.21

23.20

1. példa:

a Hidrokortizon-21-tioacetát-17-butirát

0.23

930

•o 1 2. példa:

Jj S Hidrokortizon-21-tiopropionát- 25 "J3 -17-butirát E~

0.14

1528

A jelen találmány szerinti származékok általában érdekes helyi gyulladásellenes hatást mutatnak. Ennek az aktivitásnak az értéke a 21-tio-17-oxi-diészterek, nevezetesen a betametazon, beklometazon és dexametazon csoportjába tartozó hasonló szerkezetű vegyületek hatásával hasonlítható össze, raimellett ezeket hatásosan aktív szteroidoknak tartanak.

A találmány szerinti termékek szisztemikus aktivitása sokkal kisebb, mint a vizsgált oxigóntartalmú diésztereké.

A találmány szerinti vegyületeknél meglepő módon a szisztemikus hatás látványos csökkenését figyelhetjük meg az összehasonlító termékekhez képest, a hidrokortizon-21- -tiopivalálot kivéve. Például ebben a vizsgálatban megállapítottuk, hogy az 1. példa szerinti termék - amely a két kiválasztott közül a kevésbé jó eredményt adja - hatszor kisebb aktivitást mutat, mint a prednizolon-21- -tioacetát-17-valerát, amely a legjobb az öszszehasonlítás alapjául szolgáló valamennyi termék közül.

Az aktivitások megoszlásának arányszáma vitathatatlanul a találmány szerinti termékek előnyös tulajdonságát mutatja a többi vizsgált termékhez képest. A 2. példa szerinti vegyület szélsőséges esetben 45-ször nagyobb hatásmegoszlási arányt mulat, mint homológja, a hidrokortizon-21-propionát-17- -butirát (a 2,421,480 számú francia szabadalom szerinti termék), míg a prednizolon-sorozatból való 21-tioacetát-17-valerát csak 1,5- ször nagyobb hatásmegoszlási arányt mutat,

mint oxigéntartalmú homológja (a 2. és 4. összehasonlító termék összehasonlítása).

A meglepő tulajdonságok rámutatnak a találmány szerinti termékek jelentősen előnyös voltára és gyulladásellenes szerként való alkalmazásának fontosságára.

A jelen találmány szerinti termékeket 40 általános vagy helyi úton, valamilyen gyógyszerészetileg alkalmas formában adhatjuk be. Ezen túl a találmány szerinti vegyületek tulajdonságai lehetővé teszik, hogy a hatóanyag mennyisége adagolási egységenként 0,1-100 mg között legyen és hogy napi 0,1- -500 rag hatóanyag beadható lehessen, a kezelni kívánt gyulladás természete és elhelyezkedése függvényében.

általános úton beadható gyógyszerkészítményként alkalmazhatunk mind szilárd, 50 mind pedig folyékony gyógyszeralakokat, úgy mint injekciós vagy egyéb úton beadható oldatokat vagy szuszpenziókat, továbbá tablettákat, kapszulázott készítményeket, granulátumokat és zselatintokba zárt készítményeket.

Helyi úton való alkalmazás esetén előnyös kompozíciók a kenőcsök, a krémek, az emulziók, a lóciók, a cseppek, a beöntések, a szuppozitóriumok, az ovulumok, a becsepegtetésre alkalmas szerek és az aeroszolok.

60 Magától értetődő, hogy ezek a gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti termékek mellett még másféle összeférhető anyagokat, illetve hatóanyagokat íb tartalmazhatnak; bakteriosztatikus anyagokat, antibiotikumokat, antimikotikumokat (vagyis 35 gombaellenes szereket) és helyi érzéstelenítő

6