189930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hidrokortizon 17-acil-21-tioészter-származékainak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
5 189930 6 vei 200,0 g tisztított terméket kapunk, melyet végül 450,0 ml metanolból átkristályosítunk. A kapott termék súlya: 95,0 g. Hozam: 42,8%. Olvadáspont: 140,5 °C. N.M.R. = 1,00 (s, 18-CHa); 1,50 (s, 19-CHj); 1,70 (m, 11/)-OH); 3,90 (s, 21-CHa-); 4,50 (m, 11-CH); 5,75 (s, 4 ÇH). * Egyes szteroidok, hatásos aktivitásuk folytán, különösen alkalmasak különböző betegségek kezelésére, ami történhet általános adagolással és/vagy helyileg végzett kezeléssel. Ezek a kezelések igen gyakran kényes műveletek, melyeket az orvosi előírásoknak megfelelően és felügyelet alatt kell végezni. Gyakori dolog, hogy ezen anyagok gyulladásellenes hatását párhuzamosan olyan mellékhatások kísérik, amelyek nagyon rosszak, esetenként súlyosak és irreverzibilisek. Ezeket a hatásokat az alkalmazott szteroid leggyakrabban természeténél, illetve tulajdonságainál fogva okozza. A helyi alkalmazású termékek csoportjánál ezeket a hatásokat és a szükséges használati előírásokat a szakirodalomban gyakran ismertetik, például legutóbb A.Fritz (Ann. of Allergy; vol. 50, No. 2., 68. oldal, 1983.) közleményében. A szóban forgó hatások megoszlása a legfontosabb kritérium az ilyen jellegű termékek terápiás alkalmazásánál. Ebből a szempontból a jelen találmány tárgyát képező termékek - előre nem látott módon - gyakorlatilag mellékhatásoktól mentes gyulladásellenes aktivitást mutatnak. Embereken és állatokon végzett klasszikus kísérletek segítségével lehetséges a helyi gyulladásellenes hatású termékek jellemzőit meghatározni. A helyi gyulladásellenes aktivitás meghatározása Emberen leggyakrabban az érszűkítési (vazokonstrikciós) tesztet és az elfehéredési tesztet (Mackenzie és Stoughton szerint: Arch.Dermatol. Vol 86., 608. oldal, 1962) használják. Ez a teszt arról nevezetes, hogy hűen tükrözi egy termék terápiás aktivitását. Állatok esetében a leggyakrabban alkalmazott teszt a vattagranulóma-teszt (C.A.Winter vagy Meier fJ.Am.Pharm. Ass., Vol. 46, No.9., 515. oldal, 1957 és Experientia, Vol. 6., 608. oldal, 1962] szerint), valamint a Tonelli által leírt (Endocrinology, Vol. 77., 625. oldal, 1965) módszer szerinti krotonolaj (a Croton tiglium magjából préselt olaj)-eritéma-teszl. Az utóbbi teszt hasonló eredményeket ad, mint az érszűkítési teszt (O.J.Lorenzetti, Curr. Therap. Rés., Vol. 25., No. 1., 92. oldal, 1979), ennélfogva az állatkísérletek közül ez a leginkább jellemző az emberen várható terápiás aktivitás kimutatására. O.J.Lorenzetti és N.Bodor (a már hivatkozott forrás és J.Med.Chem., Vol. 26., 318. oldal, 1983) bemutatták az érszűkítő tesztet összehasonlítva az eritéma-teszttel és a vatlagranuloma-próbával. A hidrokortizon-17- -butirát - egy helyi gyulladásellenes hatásáról ismert és ezért forgalmazott szteroid (Locoid) - példája alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a jelen találmány tárgyá). képező termékeket a Tonelli-fóle eritéma-teszttel előnyös vizsgálni. A gyakorlatban - N. Bodor szerint - a nevezett termék csak gyenge aktivitást mutat a vattagranulóma-teszt esetében, amely ezt a vegyületet az inaktiv vagy a kevéssé aktív anyagok osztályába sorolja, míg az O.J.Lorenzetti-féle eritéma-teszt eredményei nagymértékű hasonlóságot mutatnak aktivitás szempontjából az érszűkítési teszttel kapott eredményekkel. A szisztemikus mellékhatások meghatározása Ezeket a hatásokat a termék csecsemőmirigyre gyakorolt aktivitásának segítségével határozzuk meg. A sziszlemikusan aktív termékek ismételt beadása a szervezet védekező rendszerének gyengülését okozza. Ezt a csökkentést - különösen fiatal állatoknál - a retikuloendoteliális rendszer két szervén: a lépen és a csecsemőmirigyen megfigyelhető súlycsökkenés mulatja; az utóbbi érzékenyebb erre a hatásra. A fenti tanulmány eredményei segítségével kiszámítható az aktivitások aránya: Helyi gyulladásellenes hatás szisztemikus hatás ahol az aktivitások megoszlása annál előnyösebb és szignifikánsabb, minél kisebb szám jön ki arányszámul. A jelen találmány tárgyát képező termékek különösen érdekes tulajdonságait összehasonlítottuk a következő vegyÖletekkel: hidrokortizon-21-propionát-17-butirát prednizolon-21-acetál-17-valerát h id rokor tizon-21 -tiopivalá t pred nizolon-21 -tioace tá t-17-valerá t 6oí-metil-prednizolon-21-tioacetát-17-valerát* * betametazon-21-tiopropionát-17-acetát* betametazon-21-tioacetát-17-propionát* bétámé tazon-21 -tiopropioná t-17-propionát* dexametazon-21-(lio-terc-butil-acetát)-17-acetál* beklometazon-21-tiopropionát-17-propionát* * Azon termékek, amelyek sorrendben a 893,957 számú belga szabadalmi leírás 7., 9., 10., 11., 14., és 15. példájában leírtaknak felelnek meg. Ennél a vizsgálatnál a hidrokorlizon-21- -acetátot referenciavegyületként használtuk jelen esetben. Az alábbiakban megadjuk a vizsgálati jegyzőkönyveket és a farmakológiái vizsgálatok eredményeit. A vízben való oldhatatlanságot figyelembe vevő és alkalmas módon történő beadásnál a találmány szerinti vegyületek általában nem váltanak ki heves toxicitási tüneteket a kísérleti állatokon. I. Módszerek: I. 1. Helyi gyulladésellenes hatás vizsgálata: Ezt a vizsgálatot a Tonelli által leírt (Endocrinology Vol. 77., 625. oldal, 1965) módszer alapján végeztük. A teszt lényege az, hogy fehér egerek fülén krotonolaj-alapú irritáló oldat segítségével gyulladási idéztünk elő. A helyi gyulladásellenes hatású anyag ezen oldathoz való hozzáadagolásának az a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
