189930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hidrokortizon 17-acil-21-tioészter-származékainak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
3 189930 4 A bejelentés két új szteroidvegyület előállítására vonatkozik. A 893,957 számú belga szabadalmi leírás ismerteti az (I) általános képletű vegyületeket. Az (I) általános képletben A és B egymástól függetlenül 1-6 szónatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporltal, illetve halogénatommal; T és U egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt egy további kötést alkotnak; V hidrogénatom, illetve {«-helyzetben levő metilcsoporl; W hidrogénatomot vagy oc-helyzetben levő halogénatomot jelent; X egy â-helyzetű hidroxilcsoport és Y hidrogénatom, illetve X és Y együttesen oxigénatom; Zi hidrogénatom, illetve oc- vagy 0-helyzetben lévő metilcsoport, amikoris Zi hidrogénatom, vagy pedig Zi és Zi együttesen metiléncsoportot alkot. Ezek a vegyületek igen jó gyulladásellenes tulajdonságukról nevezetesek, ami több mint 100-szorosan meghaladja az olyan helyi gyulladásellenes szteroidokét, amelyeket a szakemberek az ebbe a termékosztályba tartozó készítmények közül a legjobbak közölt tartanak számon. Azt találtuk, hogy ezen kiváló vegyületek közül kettő, nevezetesen a llő-hidroxi-4- -pregnén-3,20-dion-21-tioacetát-17-butirât és a llú-hidroxi-4-pregnén,3,20-dion-21-tiopropionát-17-butirát különleges és a belga szabadalom szerinti vegyületek legjobbjaihoz képest nem várt módon sokkal jobb helyi gyulladásellenes tulajdonságokkal rendelkezik. A jelen találmány tárgya tehát - kiválasztási találmányként - eljárás a fentebb említett két vegyület, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyulladásellenes gyógyszerkészítmények előállítására. A jelen találmány tárgyát képező vegyülelek előállításának lényege az, hogy egy (II) általános képletű szteroid-21-szulfonátot egy (III) általános képletű alkálifém-tiokarboxiláttal reagáltatunk. A (II) általános képletben R valamilyen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, a (III) általános képletben M egy alkálifématomot és Rj metil- vagy etilcsoportot jelent. Ezek a kiindulási vegyületek önmagukban is ismertek és előállítási eljárásuk a már említett belga szabadalmi leírásban (893,597 az.) megtalálható. Ezen termékek kondenzálása olyan aprotikus oldószerben történik, mint amilyen például az aceton vagy a hexametil-foszforsav-triamid. A kapott nyers terméket rendszerint oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk és ezt követően egy alkoholból - rendszerint egy kis molekulasúlyú alkoholból - átkrislályosítjuk, hogy a terápiás alkalmazáshoz megfelelő tisztaságú terméket kapjunk. A kapott termék tisztaságának ellenőrzése a szakmabeliek által jól ismert módszerekkel történik: vékonyréleg-kromatográfiá- Bati, ultraibolya és infravörös spektrográfiás módszerrel, valamint elemi analízissel. A találmány szerinti termékeket a példákban azzal jellemezzük, hogy „FP 1 Mettler” készülékben mérve mennyi a nem korrigált olvadáspontjuk és hogy a magmágneses rezonancia-spektrumuk (N.M.R.) milyen főbb jellemzőket mutat. Ezeket a spektrumokat 60 MHz frekvencián működő készülékben vettük fel és a termék deuterokloroformos oldatát vizsgáltuk, mimellett a kémiai rezonanciahelyeket a referenciaként használt tetrametd-szilánhoz képest p.p.m.-ben fejeztük ki. 1. példa 11 ű -Hidroxi-4-pregnón-3,20-dion-21-tioacetát- 17-butirát (vagy hidrokortizon-21-tioacetát- 17-butirát) Egy reaktorba beadagolunk 10,0 gramm (0,129 mól) tioecet-S-savat és 220 ml hexametil-foszforsav-triamidol (HMPT). 20 °C körüli hőmérsékleten végzett keverés közben hozzáadunk 27,7 ml 4,65 N (0,129 mól) metanolos nálrium-metilál-oldatot. A hozzáadás után a kapott drappszinű oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 percen belül hozzáadunk 440 ml HMPT-ban lévő 44,0 gramm (0,086 mól) kortizol-22-mezilá t-17-butirátot. Az oldatot 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A narancsszínű oldatot ezután 8 liter jeges vízre öntjük és az anyagot kicsapatjuk. A kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd dietil-éterrel felvesszük. Az éteres oldatot két ízben, alkalmanként 250 ml N nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor, esetenként 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Az éleres fázis szárítása után az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot (39,0 gramm) 1,00 kg „Flórian” segítségével, oszlopkroroatográfiás eljárással tisztítjuk. Diklór-metán - aceton térfogat szerint 95:5 arányú elegyével végzett eluálással 21,0 gramm tisztított terméket kapunk. Végül a terméket 170 ml metanol-víz térfogat szerint 8:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék súlya: 19,0 gramm. Hozam.' 44,3% Olvadáspont: 130 4C. M.N.R. = 1,00 (s, 18-CHa); 1,48 (s, 19-CHj); 1,70 (m, 11j3-0H); 2,35 (s, -CHj észter 21- -fyelyzetben) 3,8, (s, 2I-CH2-); 4,55 (m, 11- -CH); 5,70 (s, 4 ÓH) 2. példa 1 l0-Hidroxi-4-pregnén-3,2O-dion-21- -tiopropionát-17-butirát (vagy hidrokortizon-21-tiopropionát-17-butirá t) 225,0 gramm (0,44 mól) kortizol-21-mezilál-17-butirátból, 59,6 g (0,66 mól) tiopropion-S-savból és 142,0 ml 4,65 N (0,66 mól) metanolos nátrium-metilál-oldatból kiindulva az 1. példában leírt eljárás segítségé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
