189928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklint és diterpén típusú antibiotikumot (tiamulint) tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására y189929 Eljárás 3béta-kolesztanil- és 3-béta-sztigmasztanil-foszfát-származék előállítására
2 189928 3 A találmány tárgya a háziállatok szeptikus vérfertőzéseinek, emésztőszervi-, légzőszervi és húgyúti bántalmainak kezelésére alkalmas új sziuergetikus hatású gyógyszerkombináció előállítására vonatkozó eljárás. Közelebbről a találmány tárgya eljárás hatóanyagként oxitetraciklint diterpén típusú tiamulin-hidrogén-fumaratot tartalmazó antibakloriális cs antiprotozoás gyógyszerkombináció előállítására, amely perorálisan és parontei'álisan terápiái, ill. profilaktikus célzattal egyaránt alkalmazható. A kemoterápiái szerek felfedezésével és gyógyászati alkalmazásával a bakteriális és protozoás eredetű fertózéses megbetegedéseket az állategészségügyben is jelentősen csökkenteni lehetett. A preparátum széleskörű igénybevétele azonban egyre inkább olyan rezisztens törzsek kialakulását eredményezte, amelyekkel szemben az antibiotikumok önmagukban fokozatosan hatástalanná válnak. A rezisztencia kialakulásával az újabb kemoterápiás szerek előállítása szükségessé válik, amely jelentős költségkihatással jár. A tetraciklinek 3 évtizedes állatgyógyászati alkalmazásával a kórokozók letraciklin állósága fokozatosan emelkedett, ma már egy-egy ágens esetében eléri akár a 100%-ot is. A rezisztencia kialakulás lassítására sikerrel alkalmazták a kombinációs készítményeket, amelyek több oldalról támadva a kórokozó anyagcseréjét, kisebb dózisban adagolva kedvező erdeményeket biztosítanak. A tetraciklin kombinációk között ismert az oleandomycin + tetraciklin keverék (Sigmamycin, Mastalone, huinangyógyászatban Oletetrin, Tetraolean, a neomycin + oxitetraciklin együttes Neo-Te-Sol pulvis, tabl. A.U.V.: Exuter M - és P habzó méhpálca). Viszonylag új antibiotikumnak számít a tiamulin, amely pleuromutilin származék, kémiailag 14-deoxi-14- (2-dietyl-amino-otyl)-merkapto-acidomutilin-hidrogén-fumarát. Hatásosnak bizonyult több Gram pozitív baktérium, mycoplasma ágens és a fontosabb treponemák ellen. Perorálisan alkalmazva különösen hatásos a sertés dizentériát (2 072 012 Lsz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) előidéző Treponema hyodisentoriae és az enzootiás pneumoniát okozó Mycoplasma hyopneumoniae ellen (Taylor, D.J.: IPVS Congress, Mexico, 1982. július 26-31). A tiamulinnak kombinációban való alkalmazására történték már kísérletek anthclmin- Likumokkal, tetramisollal, dichlorvossal, fen- és pcrbcndazollal, piperazinnal és levamisollal kapcsolatban. A kísérletek során elsősorban a kombináció toxicilását és inkompatibilitását v izagállák. A találmány célkitűzése olyan ismert antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkumbináció előállítása, amely nem igényel nagy költségráfordítást, ugyanakkor a két vagy több komponens együttes alkalmazásával elért, hatás felülmúlja az egyes komponensek külön-külön kifejezett hatásának összegét. Kísérleteket végeztünk a komponensek alkotóinak önmagukban, beteg állatokból kitenyésztett patogén törzsekre kifejtett hatásának megállapítására. Azt tapasztaltuk, hogy az egyes komponensek minimális gátló értéke elLóró. A mérések adatait az 1. ós 2. táblázatban tüntetjük fel, ahol megadjuk az egyes komponensek ugyanazon tenyészetben mért minimális gátló (MIC) ós minimális baktcricid (MBC) mennyiségeit mg/1 egységekben. Az 1. táblázatban az oxitetraciklin gátló értékeit soroljuk fel. Ebből látható, hogy az oxitetraciklin a Gram pozitiv törzsekre közel azonos mennyiségben, a Gram negatív törzsekre pedig 2-10-szer nagyobb koncentrációban hat. E. coli törzsek fejlődését nem gátolja. A 2. táblázatban a tiamulin hidrogénfumarát MIC és MBC értékeit Lüntettük fel. A Gram pozitiv baktériumokra gyakorolt hatás elsősorban a Streptococcus tenyészetben feltűnően alacsony. Hatástalan gyakorlatilag in vitro az E. coli, Klebsiella, Salmonella és Proteus, továbbá a Pseudomonas törzsekre. A tiamulin mérési adataink szerint a mycoplasma tenyészetekre már alacsony koncentrációban is kitűnően hat. Ezt követően kísérleteket végeztünk a ályógyszerkoinbinációval ugyanazon törzsekre kifejtett hatásának megállapítására és meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint. előállitható gyógyszerkombináció alkalmazása esetén nem egyszerűen az egyes komponensek hatásának összegződéséből eredő hutás érvényesül, hanem a komponensek szinergetikus kölcsönhatásba lépnek cs kisebb koncentrációban fejtik ki hatásukat, mint az egyes komponensek külön-külön. A gyógyszerkombináció (1 : 1) arányú összetételének hatását a 3. táblázatban, 3 : 1 arányú összetételének hatását pedig a 4. táblázatban foglalt mérési adatok mutatják. A szinorgizmus tényét az 5. és 6. táblázat tünteti fel. Az 5. táblázatból látható, hogy a vizsgált 15 törzs közül 10 speciensnól jelentős hatisfokozódás mutatkozik, ha a komponenseket 1 : 1 arányban használtuk. Tői zstipusoktól függően a hatás mértéke 2-8-szoros, sőt 40-200-szoros nagyságot is eléri, ami egyértelműen a szinorgizmus tényét bizonyítja. Nagyon kifejezetten érvényesült a Pasteurella és Bordatella törzsekre gyakorolt erőteljes gátlás, amely ugyanolyan mértékben századnyi gyógyszerkombinációval is biztosítható volt. A 6. táblázatban a komponensek 3 : 1 arányú keverékének mikrobiológiai hatását mutatjuk be. Ebben egyértelműen megállapítható, hogy a hutásfokozódás szinte valamennyi vizsgált kórokozó vonatkozásában ér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
