189917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1-dioxo-penicillánoiloxi metil)-észter előállítására
5 189917 6 Az ilyen helyettesítőről azt mondjuk, hogy rc-konf igurúciőjú. Másrészt, a kiszélesedő vegyérték vonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő a biciklusos alnpvéz síkja felett helyezkedik el. Ez utóbbi helyzetet a-konfigurációnak nevezzük. A folytonos, végig azonos vastagságú vegyértékvonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő vagy cc-konfigurációjú vagy ö-konfigurációjú. A találmány szerinti (II) képlelű vegyületet és az (I) általános képletű kiindulási anyagokat penicillánsav-penicillanoiloxi-metil-észter-származékoknak nevezzük. így például azon (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, Y és Z jelentése egyaránt brómatom és Q jelentése azidocsoport, 6-{2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-{l,l-dioxo-6,S-dibróm-penicillanoiloxiinetil)-észternek nevezzük. Ezenkívül, amikor a jelen leírásban valamely olyan (I) általános képletű vegyületet említünk, amelyben a penicillánsav-származék 6-os helyzetében valamely 2-Q-2-(R1 helyettesített fenil)-acelamidocsoport vagy 2-amino-2-(R’ helyettesített fenil)-acetamidocsoport szerepel, akkor mindig olyan vegyületekról beszélünk, amelyekben a 2-Q-2-(R* helyettesített fenil)-acetamidocsoportot vagy 2-amino-2-(R' helyettesített fenil)-acetamidocsoportot viselő 6-os szénatom D-konfiguróciójú. A találmány szerinti azon kiindulási vegyietekben, ahol Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a Z helyettesíthető lehet «-konfigurációjú, /)-konfigurációjú, vagy az adott vegyület e két izomer keveréke is lehet. Mindezen vegyieteket alkalmazó eljárás beletartozik a találmány oltalmi közébe. A (TI) képletű penicillánsav-penicillanoiloxi-metil-észter észteresítéssel való előállítására szolgáló módszereket ismertet a 4 244 951 számú, 1981. január 13-án közzétett amerikai szabadalmi leírás, és a 8 000 775 számú, 1980. augusztus 15-én közzétett holland szabadalmi leírás (nagy-britanniai megfelelője: a 2 044 255 számú.) Továbbá, az említett holland és a megfelelő nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek egy olyan (II) képletű vegyület előállítására szolgáló eljárást, amely abban áll, hogy a 6-(2-azido-2-fenil-acelamido)-penicillánsav-klór-metil-észtert penicillánsav- 1,1-dioxid valamely sójával kapcsolják, majd az így, köztitermékként kapott 6-{2-azido-2- fenil-acetamido)-penicillánsav-(l,l-dioxo-penicillnnoiloxi-metil)-Ó8ztert hidrogénezik. A korábban leírt eljárásokhoz kiindulási anyagként használt (IX) általános képletű 111-dioxo-penicilláriBavat, ahol A jelentése hidrogénalom, például úgy állítják elő, hogy a megfelelő 6-halogén- vagy 6,6-dihalogén-penicillánsav-l,l-dioxidot dehalogénezik. A (IX) általános képletű megfelelő észtereket, ahol A jelentése -CHiX1 általános képletű csoport, a fent leírt módon kapott savból bizonyos észteresitési módszerekkel állítják elő. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az (1) általános képletű vegyületekel úgy alakítjuk ót a (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyületté, hogy az (I) általános képletű vegyieteket valamely katalizátor jelenlétében hidrogénezve az Y és Z helyén szereplő halogénatomokat hidrogenolizáljuk, és ezzel egyidejűleg az azidocsoporlot vagy NHCOjCHjCsHíR* általános képlelű csoportot amincsoporttá redukáljuk. Bár az (I) általános képletű köztitermékeket különféle módszerekkel alakíthatjuk ét a (II) képletű antibiotikummá, egy különösen kényelmes és előnyös módszer abban áll, hogy a fentiekben megadott Y és Z helyén szereplő halogénatomokat hidrogenolizáljuk, és ezzel egyidejűleg a Q helyén szereplő azidocsoportot vagy benzil-oxi-karbonil-amino- CBoportot amincsoporttá redukáljuk. E kétféle reakcióhoz redukálószerkénl valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogént használunk. A találmány szerinti ezen eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyület oldatát valamely nemesfém hidrogénező katalizátor jelenlétében valamely semleges oldószerben hidrogén-atmoszférában vagy hidrogén és valamely semleges gáz, például nitrogén vagy argon keverékéből álló atmoszférában keverjük vagy rázatjuk. E célra alkalmas oldószerek azok, amelyek jól oldják az (I) általános képletű kiindulási vegyületekel, de maguk nem hidrogéneződnek, és nem szenvednek hidrogenolizist. Ilyenek például a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol, elanol és izopropanol; és éterek, mint például a dietil-éter, tetrehidrofurán, dioxán és 1,2- -dimetoxi-etán; a kis molekulasúlyú észterek, mint például az etil-acetát és bulil-acelát; a tercier-amidok, mint például az N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid és N-melil-pirrolidon; továbbá a diklór-metán és ezek elegyei. Ezenkívül, gyakran kívánatos, hogy a reakciót valamely, a reakció során keletkező egy vagy két mólnyi mennyiségű halogén-hidrogénsav megkötéséhez elegendő savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Alkalmas ilyen savmegkötószerek például a nólrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, trinilrium-foszfát, kálcium-citrát és a tercier-aminok, mint például trietil-amin, N,N-dimelil-anilin, N-metil-morfolin, N-melil-piperidin, N,N’-dimeti]-piperazin és más hasonlók. A reakció közegét általában úgy hozzuk érintkezésbe a gázalakú hidrogénnel, hogy zárt edényben dolgozunk, amelyben jelen vun az (I) általános képletű vegyület, az oldószer, a katalizátor és a gázalakú hidrogén. A reakcióedényben uralkodó nyomás körülbelül 1 atmoszféra és körülbelül 100 atmoszféra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
