189917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1-dioxo-penicillánoiloxi metil)-észter előállítására
3 189917 4 A találmány tárgya új eljárás a (II) képletű 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillénsav-(l,l-dioxo-penicillanoiloxi-metil)-észter előállítására. A 4 234 579 számú, 1980. november 18- án közzétett amerikai szabadalmi leírás ismerteti a penicíllénsav-(l,l-díoxid)-nak és e vegyidet olyan észtereinek előállítását, amelyek az élő szervezetben könnyen elhidrolizálnak, továbbá ezeknek baktériumellenes szerekként való alkalmazását, valamint azt az alkalmazását, amellyel a û-laktámvázas antibiotikumok számos, ó-laklamáz enzimet termelő baktériummal szemben mutatott hatékonyságát e vegyűletek segítségével megnövelik. A 4 244 951 számú, 1981. január 13-án közzétett amerikai szabadalmi leírás ismerteti olyan (VIII) általános képletû, Rb jelentése valamely természetes vagy félszintetikus penicillin-származékban szereplő acilcsoport, előállítását, amelyekben a penicillánsav-1,1- dioxidot és valamely ismert penicillinvázas antibiotikumot egy melilén-dioxicsoporl kőt össze. Rb helyén különösen előnyösen 2-aroino-2-fenil-acetilcsoport és 2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetilcsoport szerepel. A (VIII) általános képletű vegyüleleket például úgy állítják elő, hogy a penicillinvázas antibiotikum valamely karboxilál-sóját, például nátrium-, kálium- vagy tercier-amin-sójál, a penicillánsav-1,1-dioxid valamely halogén-melil(vagy más, hasonló) észterével reagóllatjuk. A köztitermékekként használt halogén-metilésztoreket a penicillánsav-l,l-dioxid észteresílésével állítják elő. Harrison és munkatársai [Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976)1 leírták: a) a 6,G-dibróm-penicillánsav m-klór-per-benzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő oc- és 0-szulfoxidok keletkeznek; b) a 6,6-dibróm-penicillánsav-metil-észter m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során 6,6-dibróm penicillánsav-l,l-dioxid-melil-észter keletkezik; c) a 6-cc-klór-penicillánsav-metil-észter m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő oc- és 0- szulfoxidok keveréke keletkezik; és d) a 6-bróm-penicillánsav-metil-észter m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő oc- és j}-szulfoxidok keletkeznek. Clayton és munkatársai [Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (1969)] leírták; a) a 6,6-dibróm- és 6,6-dijód-penicillánsav előállítását; b) a 6,6-dibróin-penicillánsav nátrium-per-jodáttal végzett oxidációját, amelynek sorén a megfelelő szulfoxidok keveréke keletkezik; c) a 6,6-dibróm-penicillánsav-metil-észter hidrogeriolizisét, amelynek sorén a 6-oc-bróm-penic illánsav-melil-észler keletkezik; d) a 6,6-dibróm-penicillsnsav és e vegyület metíl-észterének hidrogenolizisét, amelynek során penicillénsav, illetve ennek metil-észtere keletkezik; és e) a 6,6-dijód-penicillánsav-roetil-észter és G-cc-jód-penícíllánsav-metil-észter keverékének hidrogenolizisét, amelynek során tiszta 6-tc-jód-penicillánsav-metil-észter keletkezik. A 882 028 számú, 1980. szeptember 9-én megadott belga szabadalmi leírás ismerteti a penicillénsav-],)-dioxidnak és e vegyülelnek az élő szervezetben könnyen elhidrolízáló észtereinek előállítására szolgáló azon eljárást, melynek során valamely 6-halogén-penicillánsav-észtert vagy valamely 6,6-dihalogén-penicillánsav-észtert a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidálnak, majd dehalogénezés útján állítják elő a kívánt penicillin sav-1,1-dioxidésztert. A 3 293 242 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a 6-(2-azido-2-fenil-acetamidoj-penicillánsavnak és e vegyület sóinak előállítására szolgáló eljárást. A 78-37 691 számú japán szabadalmi leírás [Chem. Abstr., 89, 109466v (1978)] ismerteti a 6-[2-azido-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav előállítására szolgáló eljárást, valamint e vegyületnek csontszenes palládium jelenlétében hidrogénnel végzett redukcióját, amelynek során 6-( (2-amino-2- (p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav keletkezik. A találmány tárgya tehát új eljárás a (11) képletű, baktériumellenes hatású vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben hidrogénezünk. A találmány szerinti eljárásnak az (1) általános képletű vegyűletek előállítására szolgáló, korábban leírt eljárásokkal szemben az az előnye, hogy az Y és Z helyén szereplő halogénatomok hidrogenolizisével egyidejűleg a Q csoportot is redukáljuk (ha Q jelentése azidocsoport), vagy hidrogenolizáljuk (ha Q jelentése -NHCOíOHaCeHíR4), és így egy lépésben állítjuk elő a (II) általános képletű, baktériumellenes hatású vegyüleleket. Ezen eljáráshoz nemesfém-katalizátorként különösen előnyösen palládiumot használunk. A találmány szerint kiindulási anyagként használt (I) általános képletű vegyűletek előállítását, valamint az ezek előállításához szükséges (IV) általános képletű vegyűletek előállítását a T/26 755 számú magyar nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. A találmány szerint előállított vegyületek n (XIV) képletű penicillénsav származékéi. A penicillénsav származékainak képletében n szaggatott vegyérték vonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő a biciklusos (kétgyűrűs) alapváz síkja alatt helyezkedik el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
