189916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavak és 1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavak 7-(1-pirrolil)-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
3 189916 4 A találmány az l-etü-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavak és l-etil-l,4-dihidro- 4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavak új 7—( 1 — pirrolil)-származékainsk, illetve ilyen vegyüleleket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására vonatkozik. Felismertük, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és R jelentése hidrogén- vagy fluoratom - értékes antimikrobiáiis farmakológiai hatásúak, közelebbről antibakleriális és fungisztatikus hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek erélyes antibakteriális hatást fejtenek ki mind Gram-pozitiv, mint Gramnegalív baktériumokkal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében például az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban X és R jelentése a korábban megadott, Ph jelentése fenilcsoport, Et jelentése etilcsoport és Ac jelentése acetilcsoporl. A reakcióvázíat 1. lépése szerint a megfelelő diamint közvetlenül etoxi-metilén-malonsav-dietilészterrel kondenzáljuk, az alkohol eliminálásával monoamino-metilén-malon- 8av-dietilésztert kapva. A 2. lépésben azután az utóbb említett vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá hevítéssel, oldószer távollétében vagy pedig egy alkalmas oldószerben, mely hőcserére alkalmas. Az ilyen típusú oldószerre példaként említhetjük a benzolt, toiuolt, xilolt, tetralinl, nitro-benzolt, diklór-benzolt, difenil-étert vagy bifenilt, illetve ezek elegyest. A gyűrűzárási reakcióhőmérséklet 150 °C és 250 “C, előnyösen 180 °C és 230 °C közötti. Bizonyos katalizátorok alkalmazásával a gyűrűzárást jóval alacsonyabb hőmérsékleteken is végre lehet hajtani. Az e célra alkalmazható katalizátorok közé tartoznak például a polifoszforsav-észterek, a polifoszforsav vagy a foszforsavanhidrid. Ezeknek a katalizátoroknak az alkalmazásával általában 60-170 «C-on vagy gyakrabban 75-150 °C-on lehet dolgozni. A 3. lépésben ezután az N-alkilezett származékokat állítjuk eló. Az alkilezést hagyományos alkilezószerek, például alkil-halogenidek, dialkil-BZulfátok vagy alkil-szulfonálok segítségével hajthatjuk végre. Általában a reagáltatásl bázis és egy olyan oldószer jelenlétében hajtjuk végre, mely a reakció körülményei között közömbös. Oldószerként e célra például vizet, metanolt, elanolt, acetont, dioxánt, benzolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy ezek elegyeit használhatjuk. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen az alkálifóm-hidroxidokat (például a nátrium- vagy a kálium-hidroxidot) vagy az alkálifém-karbonátokat (például a nátrium- vagy kálium-karbonátot) említhetjük. Megjegyezzük, hogy a 3. lépésben az alkilezést az észterezett karbonsav-rész hidrolízise kíséri, hiszen a reakcióközeg kifejezetten alkálikus kémhatésú. így a megfelelő karbonsavak képződnek. A végső 4. lépésben a pirrol-részt alakítjuk ki Clauson-Kaas által az Acta Chem. Scand., 6. 667 és 867 (1952) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel úgy, hogy az amint dímeloxi-tetrahidrofuránnal reagáltatjuk ecetsavas közegben visszafolyató hűtó alkalmazásával félórán át végzett forralás útján. Az l-elil-l,4-dihidro-4-oxo-6-ftuor-7-(lpirrolil)- l,8-na/tiridin-3-karbon8av előállítása esetén a 4. lépésben kiindulási anyagként használt vegyület, a (lia) képletű vegyület új vegyület. Ebben az esetben a 4. lépést a B reakcióvázlattal ábrázolhatjuk. A (lia) képletű vegyület például 1-etill,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-7-klór-l,8-naftiridin-3-karbonsavból (ez a vegyület például a 0027752 számú európai közrebocsátott bejelentésből ismert) állítható elő a C reakcióvázlatban bemutatott módon. A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban végtermékek, kiindulási vegyületek és köztitermékek előállítását, gyógyszerkészítmények előállítását és hatástani kísérleteket fogunk ismertetni. 1. példa 3-Amino-anilino-metilén-malonsav-dietilészter előállítása (1. lépés) 10,8 g m-fenilén-diamin 80 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 21,6 g etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. Forrón végzett szűrés után a szűrlethez 50 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 24-35 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A terméket végül benzol és hexán 2:1 térfogatarányú elegyéből álkristályositjuk, 10,5 g mennyiségben a 71-74 ®C olvadéspontú cím szerinti vegyületet kapva. 7-Acetamido-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilészter (2. lépés) 10,5 g 3-amino-anilino-metilén-malonsav-dietilészter 80 ml difenil-éterrel készült oldatához 8 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet fokozatosan 250 °C-ra hevítjük és 10 percen át visszafolyató hűtó alkalmazásával forrásban tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 20 ml etanolt adunk hozzá és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd etanollal mossuk. A terméket végül dimetil-formamidból álkristályositjuk, 4,6 g mennyiségben a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
