189916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavak és 1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavak 7-(1-pirrolil)-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
5 189916 6 295-300 ®C olvadáspontul cím szerinti vegyilletet kapva. 7-Amino-l-etil-l,4-dihid ro-4-oxo-konolin- 3-karbonsav (3. lépés) 4,6 g 7-acetamido-4-hidroxi-kinolin-3- karbonsav-elilészter 15 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 60 ml víz és 100 ml etanol elegyével készült oldatához 5 ml etil-bromidol adunk, majd az így kapott reakcióelegyel visszafolyató hütő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt kővetően a fölös etil-bromidot és az etanolt elpárologtatjuk és a maradékhoz 10 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-okiatot adunk. Az így kapott elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán ál forraljuk, majd lehűlni hagyjuk, sósavval megsavanyítjuk, szűrjük és 70 ®C- on etanollal kezeljük. A kivált terméket kiszűrjük, majd diraetil-formamid és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, így 1,0 g mennyiségben 304-307 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 7-{l-P»rrolil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (4. lépés) 0,3 g 7-amino-l-etil-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav 10 ml ecetsavval készült szuszpenziójához 0,17 g dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott elegyet addig melegítjük, míg a szilárd anyag oldódik. Ezután az elegyet szűrjük, majd a szűrlethez addig adunk vizet, míg zavarossá válik. Ezután a vizes elegyet lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. így 0,12 g mennyiségben a 235-238 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatok •H-NMR (delta, d«-DMSO): 1,46 (t, 3H), 4,57 (q, 2H), 6,23 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (d, J=8Hz, 1H), 7,68 (s, 1K), 8,18 (d, J=8Hz, 1H), 8,76 (s, 1H) és 14,80 (s, 1H). IR-spektru» (KBr): 1620 és 1720 cm*1. 2. példa 4-Fluor-m-feniléndiamin 9 g ón(II)-klorid-dihidrát 12 ml tömény sósavval készült oldatához egyetlen adagban 1,6 g 4-fluor-3-nitro-anilint adunk keverés közben. A* utóbbi anyag élénk reakció közben oldódik, az elegy hőmérséklete 95-100 ®C-ot ér el. Az elegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd jeges fürdőbe helyezett 70 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük olyan sebességgel, hogy hőmérséklete 20 ®C alatt maradjon. Az így kapott erősen bázikus oldatot 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az exlraktumokat egyesítjük, 30 ml desztillált vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A dietil-éteres oldatot végül is szárazra pároljuk, amikor 1,2 g mennyiségben sőtétszínű olajat kapunk. 4-Fluor-3-amino-anilino-metilén-malonsav-dietilészter (1. lépés) 2,16 g eloxi-metilén-malonsav-dietilószter és 1,26 g 4-fluor-m-feniléndíamín 40 ml etanollal készült oldalát visszafolyató hütő alkalmazáséval 30 percen ét forraljuk, majd még forrón 15 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott elegyet ezután lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A nyers terméket 60 ®C-on szárítjuk, majd benzol és hexán 2:1 térfogatarányú elegyéből átkristályositjuk, 1,6 g mennyiségben a ciinadó vegyületet kapva 100-102 ®C olvadásponttá kristályok alakjában. 7-Acetamido-4-hidroxi-6-fluor-kinolin-3- karbonsav-etilészter (2. lépés) 1,6 g 4-fluor-3-amino-anilino-metilénmalonsav-dietilésztert feloldunk 8 ml difeniléter és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében, majd a kapott oldat hőmérsékletét fokozatosan 250 “C-ra emeljük, mely hőmérsékleten csapadékkiválás észlelhető. A csapadékos elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A lehűlt elegyhez 5 ml etanolt adunk, majd a csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. A terméket ezután dimetil-formamidból átkristályosítjuk, 1 g mennyiségben a 320 ®C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapva. 6-Fluor-7-amino-l-etiI-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (3. lépés) 1 g 7-acetamido-4-hidroxi-6-fIuor-kinolin-3-karbonsav-elilészter 25 ml víz, 60 ml etanol és 2,5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készült oldatához 1,5 ml etil-bromidot adunk, majd az Így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk, majd 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és további 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután vízzel mossuk, szárítjuk és végül dimetil-formamid és víz 10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan csapadék alakjában, amely 298-300 ®C-on olvad bomlás közben. 6-Fluor-7-(l-pirrolil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (4. lépés) 2,5 g 6-fluor-7-amino-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 15 ml ecetsavval készült szuszpenziójához 1,32 g dímeloxi-lelrahidrofuránt adunk, majd az így kapott elegyet fokozatosan addig melegítjük, míg a szilárd anyag oldódik. Az oldatot ezután lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. A kapott terméket acetonitrilből átkristályositjuk, 1,4 g mennyiségben 251-252 ®C olvadáspontú tűkristályokat kapva. Spektroszkópiai adatok »H-MNR (delta, d«-DMSO): 1,48 (t, 3H), 4,62 (q, 2H), 6,38 (t, 2H), 7,34 (q, 2H), 7,99 (d, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
