189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
27 189906 28 ‘H-NMR (CDCb, ppm, delta): 3,00 (d, 2H, CHjCOOH), 3,40 (m, 2H), 4,30 (m, 1H). Visazafolyaló hűtő alkalmazásával végzett forralás közben metanolos sósavoldattal végrehajtott észlerezéssel 118 g metilésztert kapunk. ‘H-NMR (CDCb, ppm, delta): 2,90 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,30 (m, 1H). E. lépés A cím szerint vegyület előállítása Nitrogénatmoszférában 52 g (0,340 mól) 3.5- dimetoxi-anilin, 108,8 g (0,378 mól) DL-3.6- dibróm-kaprinsav-metilészter, 60 ml piridin és 160 ml tetrahidrofurán keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a tetrahídrofuránt atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó elegyel 100 °C-on tartjuk 2,5 órán át. Ezt követően a piridint vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A vizes fázist 150-150 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat egymás után 75 ml 1 n sósavoldatlal, 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és az oldószer elpárologtatósa után 57,5 g mennyiségben narancs színű csapadékot kapunk. A vizes fázis pH-ját 9-re beállítjuk 6 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd a fázist 100-100 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumol vákuumban bepárolva 16,7 g olajat kapunk. A narancs színű csapadékot szilikagél-oszlopra felvisszük, majd metilén-klorid és etil-acetát elegyével elulálást végzünk. A termék-frakciókat egymással kombináljuk, majd vákuumban bepároljuk. így 53,6 g (56%) mennyiségben kapjuk a kívánt terméket. lH-NMR (CDCb. ppm, delta): 3,70 (s, 3H, - COOCfíj), 3,78 (s, 6H, OC/ft), 5,80 (s, 3H, aromás). 17. példa DL-2-/l-(3,5-Dimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il/-ecetsav 53,6 g (0,192 mól) DL-2-/l-(3,5-dimetoxifenil)-pirrolidin-2-il/-ecetsav-metiIészter, 250 ml metanol és 22,8 g (0,57 mól) nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a metanolt elpárologtatjuk és a vizes maradékot jeges fürdőben lehűtjük. A vizes maradékhoz ezután cseppenkénl hozzáadunk 48 ml tömény sósavat, majd az így kapott elegyet 150-150 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, (gy 48,9 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H-NMR (CDCb, ppm, delta): 3,80 (s, 6H, OCHa), 4,10 (m, 1H, N-CH), 5,82 (s, 3H, aromás), 11,0 (s, 1H, COOH). Tömegspektrum (m/e): 206 (alapcsúcs), 265 (M*). 18. példa Rezolválás az alfa-metil-benzil-aminsón át A. lépés Jobbra forgató só 52.3 g (0,197 mól) DL-2-/l-(3,5-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il/-ecetsav és 370 ml elil-acetát keverékét felmelegitjük az oldódás elősegítése céljából, majd a kapott oldalhoz 24.4 g (0,201 mól) D-(+)-alfa-metil-benzil-aminl adunk. Az így kapott elegyet 10 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk a kristályosodás megkezdődésének kiváltása céljából. Ezután 370 ml dietil-étert adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Szűrés és hideg dietil-éterrel végzett mosás után 72,2 g csapadék különíthető el. Az anyalúgok bepárlásával további 4,7 g barna csapadék különíthető el. Az először elkülönített 72,2 g csapadékhoz 1440 ml elil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket addig melegítjük, míg oldatot kapunk. Ezt azután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük és a kiszűrt kristályokat hideg dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 40,9 g mennyiségben 129-130 °C olvadáspontú jobbraforgató sót kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [oc]d = +13,5®. Etil-acetátból végzett kétszeres átkristályosítás után 9,7 g tiszta sót kapunk, amelynek olvadáspontja 141-142 °C és az [cc]d = +32®. B. lépés Balraforgató só 52.3 g (0,197 mól) Az előző lépésben kapott anyalúgokat megsavanyítjuk 167 ml 1 n sósavoldattal, majd ezután 125-125 ml etil-acetát tál ötször extrahálásl végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A 49 g maradékot feloldjuk 350 ml meleg etil-acetátban, majd a kapott oldalhoz 22,4 g L-(-)-alfa-metil-benzil-amint adunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 350 ml dietil-étert adunk hozzá és a kapott elegyet hűtőszekrényben tartjuk egy éjszakán át. A kivált csapadékot ezután kiszűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 44,0 g sót kapurk. Ezt azután 880 ml etil-acetátban feloldjuk, és a kapott oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor szűréssel 12.4 g 139-140 ®C olvadáspontú termék különíthető el. Egy éjszakán át tarló állás után az anyalúgból további 11,66 g 139-140 ®C olvadáspontú termék különíthető el. Az először 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
