189904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-3-karbonsav-származékok előállítására
7 189904 .8 1.Táblázat Vizsgált anyagok HJ-flunitrazepam megkötés inhi-biálása Pentazollal indukált konvulziók antagonizmusa Ataxia motorikus inkoordináció in vitro in vivo EDm i.p. mg/kg ICMng/ml EDMmg/kg (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 R2 (CHahCH CHa 0.6 0.3 >100 >100 CHj CHjCHj 1.4 3.0 >100 >100 (CHahCH H 0.4 6.4 >100 >100 Diazepam („Stesolid"") * 3 1.5 3 3 Lorazépam („Temesta”*) * 1 0.2 0.1 0.3 * = Kereskedelemben kapható injekciós készítmények alakjában adagolva A fenti adatokból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek igen hatásosan választják le a benzoidazepin receptorokról a 30 2H-fIunitrazepamot, noha egyáltalában nincs antagonizáló hatásuk a pentazollal indukált konvulziókkal szemben, és nincsenek ataxiás tulajdonságaik, ami azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületeknek például nincs 35 meg a benzodiazepinek normális antikonvulzlv, anxiolítikus és szedatlv hatása, Így nevezett benzodiazepinek antagonistái (Lippa, A.S., Nash, P.A., Greenblatt, E.N. szerzők. Fielding, S. és Lal, H.: „Anxiolytics" könyvében, Futura Publ. Co. kiad., New York, 1979). A találmány szerinti vegyületek antagonisztikus hatását a továbbiakban azzal szemléltetjük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított egyik vegyületnek, az etil 5-izo- 45 propoxi-4-metil-/>-karbolin-3-karbonsav-etilészler megvizsgáljuk a benzodiazepin akcióra kifejtett, fenti táblázat szerinti hatását in vivo tesztekkel. Pentazollal indukált konvulziókra kifejtett 50 benzodiazepin akció antagonizmusa (20-25 g-os) NMR1 egereken A pentazol beadása előtt 30 perccel intraperitoneálisan adagolt 5 mg/kg mennyiségű diazepam teljesen inhibiálja a 150 mg/kg szupramaximáli8 dózisban szubkután adagolt pentazollal indukált rohamot. A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy a benzodiazepin pentazollal indukált rohamokra kifejtett hatására antagonists akciót fejtenek ki, az EDm értékek mérésével határoztuk meg. Ez az EDm érték a vizsgált vegyület azon koncentrációját jelenti, melynél a pentazol beadás előtt 30 65 perccel 5 mg/kg dózis diazepámmal, és a pentazol beadás előtt 15 perccel a vizsgálati vegyülettel kezelt állatok 50%-énál klonikus rohamok voltak megfigyelhetők. A tesztet a kővetkező módon hajtottuk végre. Legalább 4, egyenként 10 állatból álló egércsoportnak intraperitoneálisan 5 mg/kg dózis diazepáraot adtunk be injekcióval. 15 perccel később mindegyik egércsoportnak intraperitoneálisan a vizsgált vegyület különböző dózisait adtuk be, majd további 15 perc múlva az egerek szubkután adagolással 40 150 mg/kg pentazolt kaptak. 30 percen belül klonikus rohamokat észleltünk. A kapott adatokból az EDm értéket meghatároztuk. Ennél a tesztnél az 5-izopropoxi-4-metil- 0-kar bolin-3-kar bonsav-etilészter EDm értéke 0,7 mg/kg-nak adódott. A benzodiazepin hatás antagonizmusa a motorikus inkoordinációban 20-25 g-os NMRI egereket egy vízszintesen elhelyezett (4,3 cm átmérőjű) olyan farúdra helyeztük, amely az asztallap fölött 6 ford./perc sebességgel forgott. A teszt előtt 30 perccel az állatoknak interperitoneális in- 55 jekció formájában beadott 2 mg/kg lorazépam dózis minden állatnál ataxiát indukált, ami abban mutatkozott, hogy 2 percen belül több mint három állat leesett a rúdról. A találmány szerinti vegyületeknek azt a képességét, 60 hogy a benzodiazepin motorikus koordinációra kifejtett hatására antagoniBztikus akciót fejtenek ki, az ED*o értékek mérésével határoztuk meg. Az EDm érték az a koncentráció, amelynél a 2 mg/kg lorazépam dózissal intraperitoneális injekció formájában kezelt, 5
