189904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-3-karbonsav-származékok előállítására
189904 10 0 majd ezután 15 perccel a vizsgált vegyülettel kezelt állatok 50%-énál mutatkozott ataxia. A tesztet a következő módon hajtottuk végre: Egyenként 8 állatból álló, legalább 3 egér csoportnak intraperitoneális injekció formájában 2 mg/kg lorazépam dózist adtunk, be. 15 perccel később mindegyik egércsoport különböző vizsgálati vegyület-dózisokat kapott, majd további 15 perc múlva elvégeztük az ataxia tesztet. A kapott adatokból kiszámítottuk az ED» értéket. Ennél a tesztnél az 5-izopropoxi-4-metiI- 5-karbolin-3-karbonsav-etilészter ED» értéke 1,0 mg/kg-nak adódott. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük: 1. példa 5-Izopro poxi- 4-me til-fl -kar bonil-3- kar bonaav-etilészter A. 5-Izopropoxi-3-(etoxi-karbonil)-4-metill,2,3,4-tetrahidro-#-karbolin-l-karbon8av 27,25 g 2-amino-3-(4-izopropoxiindol-3-il)-vajsav-etilészter 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 70 ml vízben oldott 9,99 g glioxilsav-hidrátot adunk. Az elegy pH-ját lOX-os kálium-karbonát-oldattal 4-re állítjuk be, majd szobahőmérsékleten további 6 órán át keverjük. A sárga színű csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A szűrlel szerves fázisát összegyűjtjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 28,6 g nyersterméket (op.: 126-130 °C bomlik) további tisztítás nélkül használjuk fel. B. 5-lzoprnpoxi-4-metil-ű -karbolin-3-karbon-sav-etilészter 20,3 g 5-izopropoxi-3-(etoxi-karbonil)-4- metil-1,2,3,4-tetrahidro-j-karbolin-l-kar bonsavat 450 ml xilolban 3,5 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az elegyet sárga színű olajjá pároljuk be, amelyet 250 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Az oldathoz 3,6 g ként adunk, és 140 °C-on összesen 1,5 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szílícium-dioxidban hexán-aceton 1 : 1 arányú elegyével tisztítjuk. A kitermelés 8,47 g 5-izopropoxi-4-metilí-karbolin-3-karbonsav-etilészter (op.: 170-172 ®C). Hasonlóképpen állítottuk elő különböző triptofán-származékokból a következő vegyületeket: 4- Etil-5-metoxi-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter (op.: 166-167 *C), 5- Izopropoxi-,ft-karbolin-3-karbonsav--etilészter (op.: 209 ®C). 2. példa 5-lzopropoxi-4-metil-j) -karbolin-3-karbonsav-etiléezter 0,5 g 5-hidroxi-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 50 ml etanolban 0,25 g 2- bróm-propánnal és 0,5 g kálium-karbonáttal 4 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szillcium-dioxidban diklór metán-e tanol 1000 : 25 arányú elegyével tisztítjuk. 0,243 g 5-izopropoxi-4-metil-0-karbolin-3-karbon8avetilésztert (op.: 170-172 *C) kapunk. 3, példa 1,72 g 3-(4-izopropoxiindol-3-il)-2-amino-vaj8av-etilé8ztert 80 ml xilolban hozzáadjuk 172 mg paraformaldehid 50 ml xilollal készített és előzetesen 1 órán ét 100 °C-ra melegített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk vízleválasztó alkalmazásával. Bepérlás után az 1. példa B) pontjában megadottak szerint kénnel dehidrogénezzük, majd kromatografáljuk. 630 mg 5-izopropoxi-4-metil-/>karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amely 170-171 #C-on olvad. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű - ahol Et jelentése etilcsoport, R1 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése nem metilcsoport akkor, ha R2 jelentése hidrogénatom - ^-karbolin-3-karbonsav-etilészter-szárraazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű - ahol Et jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R3 jelentése nem metilcsoport, akkor, ha R2 jelentése hidrogénatom - indolszármazékot glioxilsavval vagy formaldehiddel ciklizálunk, ezt követően a közbenső termékként kapott 1,2,3,4-tetrahidrokarbolin-származékot dehidrogénezzük és abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek valamely RlX általános képletű - ahol Rl jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport és X jelentése halogénatom - vegyülettel éterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-izopropoxi-4-metil-^-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-amino-3-(4-izopropoxiindol-3-il)-vajsav-etilé8ztert alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil- 5-metoxi-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási 5 10 15 20 25 30 35 4G 45 50 55 60 65 6
