189904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-3-karbonsav-származékok előállítására
3 169001 4 A találmány tárgya eljárás új ^-karbolin-3-karbonsav-etilészter-8zármazékok előállítására. Az új vegyületek benzodiazepin antagoniste psziho-gyógyszerészeti készítmények előállítására alkalmazhatók. Az Európai Szabadalmi Hivatalnak benyújtott 30 254 sz. szabadalmi leírás olyan (la) általános képletű vegyületeket Ír le, melyek képletében X jelentése oxigénatom, kénatom vagy olyan NR10 csoport, melyben R1# jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkilcsoport; R3 jelentése: a) adott esetben egy vagy több, pl. halogénatommal (F, Cl, Br, J atommal), hidroxilcsoporttal, CF3-csoporttal vagy alkoxicsoporttal vagy amino-, dialkilaminovagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkoxi-, ariloxi- vagy aralkoxicsoport; b) olyan NR11 R13 csoport, melyben Ru és Rl* jelentése azonos vagy különböző, és (i) hidrogénatom, (ii) hidroxicsoport, (iii) alkilcsoport, (iv) arilcsoport, (v) aralkilcsoport vagy (vi) cikloalkilcsoport, mimellett az utóbbi négyfajta (iii - vi) csoport, adott esetben egy hidroxi-, karboxamido-, alkoxikarbonil-, karboxícsoporttal, egy monozahariddal vagy egy heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, vagy (vii) adott esetben alkil-, aril-, aralkil- vagy cikloalkilcsoporttal Bzubsztituált aminocsoport; vagy R11 és R13 szubsztituensek a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 5-, 6- vagy 7- tagú heterociklusos gyűrűt képeznek; azzal a kikötéssel, hogy Ru és R13 szubsztituensek mindegyikének jelentése nem lehet hidroxicsoport; vagy X és R3 együttes jelentése egyetlen nitrogénatom; R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil—, aralkil-, fenil- vagy 10-ig terjedő szénatomszámú alkoxifenilcsoport; R* jelentése F, Cl, Br, J atom vagy NOi-, NR13R14-, NHCOR13-, CN-, COOR13-, OR13-, SCHs- vagy SOiNR^RM-csoport, ahol R13 és R14 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 6-ig terjedő szénatomszámú és adott esetben hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, és Ru valamint R13 jelentése a fenti és ahol 1-4 számú R* szubsztituens jelentése lehet azonos vagy különböző; és R* jelentése hidrogénatom, 6-ig terjedő szénatomszámú alkil- vagy alkoxikarbonilcsoport; azzal a kikötéssel, hogy Ru és R13 mindegyikének jelentése nem lehet hidrogénatom, ha X jelentése oxigénatom és R4, R* valamint R* mindegyikének jelentése hidrogénatom, azzal a kikötéssel, hogy Ru és R13 szubsztituensek egyikének jelentése nem lehet hidrogénatom, ha a másiknak jelentése aminocsoport, és ha X jelentése oxigénatom, és R4, RA valamint R* mindegyikének jelentése hidrogénatom, és azzal a kikötéssel, hogy R4, RA valamint R* mindegyikének jelentése nem lehet hidrogénatom, ha X jelentése oxigénatom, és R3 jelentése - OCHj csoport. A fenti általános képletű vegyületek a leírás szerint alkalmasak flunitrazepam kiszorítására benzodiazepin receptorokból és a benzodiacepinnel, klórdiacepoxiddal és diazepámmal ellentétben agresszió meggátlására a motorikus koordinációs készség lerontása nélkül. Ez azt jelenti, hogy a fenti általános képletű vegyületek alkalmasak nem szedatlv antikonvulzánsok, agresszivitás elleni szerek- és anxiolitikumokként vagy stressz ellen védő szerekként történő alkalmazásra. Mint ilyenek a következő indikációk kezelésére alkalmazhatók: félelemérzet és feszültségi állapotok depressziókkal vagy azok nélkül, nyugtalanság és feszültségi helyzetek vagy túlstimulálás, valamint patológiás agresszivitás. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a fenti szabadalmi leírás szerinti vegyületekhez tartozó, de a leírásban specifikusan nem ismertetett egy kis csoportja erősen benzodiazepin antagonists, mint ez benzodiazepinszerű farmakológiaí hatásuk hiányával mérhető a benzodiazepin receptorokkal szembeni nagy affinitásuk, és azon képességük ellenére, hogy a benzodiazepinek hatását képesek elnyomni. E jellemzők miatt a találmányunk szerinti, vagy egyéb, benzodiazepinreceptor affinitásuk következtében ható vegyületek igen hasznosak a benzodiazepinekkel végzett kezelésből származó farmakológiai hatások szabályozására és ellensúlyozására. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek ó-karbolin- 3-karboxilsav származékok, melyek képletében Et jelentése etilcsoport, R1 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése nem metilcsoport, akkor, ha R3 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű - ahol Et jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, és H3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R3 jelentése nem metilcsoport, akkor. ha R3 jelentése hidrogénatom - indolszármazékot glioxilsavval vagy formaldehiddel ciklizálunk, ezt követően a kapott 1, 2, 3, 4-tetrahidrokarbolin-származékot dehidrogénezzük, és abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor a hidroxilcsoport valamely RlX áltálénoB képlet-ű- ahol Rl jelentése metil-, etil-, n-propil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
