189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 189886 20 N,N-dibenzil-4-(3-formil-4-nilro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 76-77 #C, N-raorfotino-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 106-107 #C, N-piperidino-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 98-99 ®C, N-pirrolidino-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 82-83 #C, N-(tctrahidroki»olin-l-il)-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 95-96 ®C, N-(tctraizokinolin-2-il)-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-buUraiiiid, op.: 99-100 ®C, N-(indolin-l-il)-4-(3-formil-4-nilro-fenil-oxi)-buliramid, op.: 155-156 ®C. 5. kiindulási anyag-előállítási póldu A (11) általános képlelű vegyületek, elsősorban az 5-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propil-oxi]-2-niLro-benzoesav előállítási módját, vagyis a B) reakció-vázlat szerinti első reakciólépést az alábbi példa szemlélteti: 3,5 g 5-f3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propil-oxi]-2-nitro-benzaldehid 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatához nitrogéngázlégkörben, kis adagokban, 1 óra alatt szilárd telra-N-butil-ammónium-permanganálot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 100 ml etil-acetát és 100 ml 6 mólos hidrogén-klorid-oldat elegyébe öntjük. Az clegyet szilárd nátrium-hidrogénszulfit hozzáadásával színtelcnítjük, majd a vizes réteget elválasztjuk a szerves oldószeres rétegtől. A vizes réteget 50-50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd a szerves oldószeres rétegeket egyesítjük, 50-50 ml 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal háromszor és 50-50 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott szirupszerű nyers terméket nagyvákuumban történő kihaboztatással mentesítjük a diklór-metántól; ily módon 5-[3-(N-ciklohexil-N-melil-karbamoil)-propil-oxi]-2-nitro-benzoesavat kapunk amorf szilárd termék alakjában. A fenti eljárás szerint a 4. kiindulási anyag-előállítási példában felsorolt valamenynyi aldehidet a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk át. 6. kiindulási anyag-előállítási példa Az előző példa szerint előállított nitro-karbonsav-származékokat az alábbi módon és az alább megadott reagensek alkalmazásával redukáljuk a megfelelő anlranilsav-3zármazékokká. 78,7 g 2-nitro-5-[3-(N-cikIohexil-N-metil-karbamoil)-propil-oxi]-benzoesavat 750 ml abszolút ctanolban oldunk és az oldatot 107Í- os palládiumos aktívszén-katalizátor (6 g) hozzáadásával 4 atm nyomáson hidrogénezzük éjjelen át. A katalizátort ezután Celite szűrőanyag rétegén keresztül történő szűréssel eltávolítjuk a reakcióclegyból; a szűrőn maradt katalizátort 250 ml etanollal alaposan mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet bepároljuk; maradékként sűrű szirupot kapunk, amelyet hexán és diklór-metán elogyéből kristályosítunk. Ily módon 2-amino-5- -[3-(N-cikIohexil-N-metil-karbaraoil)-propil-oxi]-benzoesavat kapunk, 175-176 ®C-on olvadó Bárga por alakjában. A fentihez hasonló módon az 5. kiindulási anyag-előállítási példában leírt módon előállított egyéb nitro-karbonsavakat is a megfelelő amin-származékokká redukálhatjuk. 7. kiindulási anyag-előállítási példa 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b] - k i na zoli n-7-il-oxi ) -vaj sav-etilészter. 2,6 g 7-hidroxi-l,2,3,5-letrahidroimidazor2,l-b]kinazolin-2-on (előállítva a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 1,72 ml 4-bróm-vujsav-etilészter 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,86 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-légkörben lezárjuk és 4 óra hosszat melegítjük 100 #C hőmérsékleten. Ezután lehűLjük az elegyet és 100 ml vízbe öntjük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott nyers terméket dimetil-formamid és víz elegyéből álkristályosíljuk, amikoris 3,24 g 4- -(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajBav-etilé8ztert kapunk, amely 243-244 ®C-on olvad, 8. kiindulási anyag-előállítási példa 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimiduzo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajsav 65 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazor2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajsav-etilészter 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához kis részletekben 100 ml 3 n nátrium-hidroxi-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A képződött sűrű csapadékot szűrés és/vagy cenlrifugálás útján elkülönítjük és megszáritjuk. Ily módon mennyiségi hozammal kapunk 4-(2-oxo-l,2,3, -5-letrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajsavat, amely 300 #C felett olvad. A fent leírt módszerrel a 7. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított valamennyi észter a megfelelő szabad savvá alakítható át. 1. példu N-(5'-[3-(N-ciklohcxil-N-mctil-karbamo-il)-propil-oxi]-2’-auiino-benzill-gli<:.in--etilészter 25 mmól N-ciklohexil-N-melil-4-(3-formil-4-nilro-fenil-oxi)-butiramid, 6,95 g (50 mmól) glicin-etilészter-hidroklorid és 5,0 g 3 A molekuluszűrő 75 ml metanollal készített oldatához fecskendőn keresztül 20,6 g (200 mmól) glicin-etilésztert adagolunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 0,95 g (15 mmól) nálrium-ciano-bór-hidridel. A reakcióelegyel szobahőmérsékleten 3-4 óra hosszat keverjük, majd a levált szilárd anyagok és a molekuluszűrő eltávolítása céljából leszűrjük és a s7.űriéiből a metanolt elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml etil-acetát ban oldjuk, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
