189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

31

189886

32

1. Iá blúzul

Ciklikus AMI’ fuszfordioszluráz mállása cm bori vérlumezkékben és palkáiiyszivbeu

V(!tíyül«lrl a lluly««lb) lim bori vérluiiiozke Palkánysziv Vis/.uuyLúgos

A - N- iCsu (nMJ ICas [riMI halúscrŐBStig*1

ahol a N helyettesítői:

N-melil-N-ciklohexil-3

9

>10«

—

<2,

N-(2-ac:cl.oxi-ctil)-N-ciklohexil-3

7

1,4-193000

N-(2-izobuliriloxi-elil)-N-ciklohexil-3

7

U

245000

N-(2-pivnloiIoxi-elil)-N-ciklohcxil-3

7

1,0-270000

N- ( 2- benzoiloxi-e til) — -N -cikluhexil-3

7

0,94-287000

N-ctil-N-ciklohexil-3

7

1,5

<10

180000

N-izopropil-N-ciklohexil-3

7

3,2

15

84000

N-ciklohexil-3

7

72

180

38000

N-(2-morfolino-etil)-N-oiklu-hcxil(ollalmi körön kívüli)

3

7

32

66000

N-metil-N-eiklohcplil- Optikai izomcrekd>

3

7

1,0

10

270000

N-ciklohexil-N-melil-3--L-hidroximelil

3

7

27,5

90

9800

N-ciklohexil-N-mctil-3--D-hidruximclil-3

7

18,5

72

14600

N-ciklohexíl-N-motil-3

7

5,4

27

50000.-3-D-mclil

Megjegyzések:

a) Ilaláscrósscg Leofilliuhcz viszonyítva; ez utóbbinak az emberi vérlemezke-foszfodicszterázon mutatoLL hatását 1-nek vettük.

b) Az alkiloxi-oldallánc helyzete a gyűrűn

c) (l) általános képlet, ahol Y, Ri, Rí, Rj és

R« egyaránt hidrogénatom

d) (I) általános képlet, uhol Y, Rí, Rí és Rí egyaránt hidrogénalom

16. példa

A találmány szerinti vegyületek inolrop aktivitása

Korcs kutyákat 35 ing/kg i.v. nátriuiu-pentoburbitállal anosztelizállunk, és ezt a szükséghez képest pótoltuk. A vérnyomást egy Slalham nyomás-transzduktorral mértük, az egyik combi artériából a hasi aortába bevezetett kanüt útján. A szívritmust kardiotachomélerrel regisztráltuk egy 11 vezetésű eleklrokardiogrammról. A jobboldali hasi őszszehózó erőt egy Walton-Brodie műszerrel regisztráltuk, amelyet mellkasfelmetszés után a jobbolduli hasüregbe varrtunk be. A kutyákat egy légcsőbe bevezetett cső útján szobalevegővel láttuk el egy Harvard-respirálor segítségével. A kutyán kétoldali vago- 45 Lómiát végeztünk. A középvonal mentén történő hasfelmetszés után egy kanüll varrtunk be a duodenutubu, a vizsgálandó vegyület inlraduodenális beadásának lehetővé léteiére. Az egyik combi vénát kunüllel láttuk el az 50 izoproperenol beadása céljából. Valamennyi mérési adatoL egy „Bcckman RGll Dynograph" készülékkel regisztráltuk.

Az egyes kutyák izoprolerenollal szembeni reakciójának megállapítására az izopro- 55 lerenolt intravénásán adtuk be 0,007 /ug/kglól 2,1 illetőleg 6,66 pg/kg-ig menő adagokbun. A vizsgálandó vegyülelel ezután intraduodcnálisan adtuk be, rendszerint 2 mg/kg adagokban, majd ezt követően a szükséghez 60 képest nagyobb, 6,32 és/vagy 20 mg/kg adagokat alkalmaztunk. Néhány esetben egyes vizsgálandó vegyületeket 0,316 mg/kg-lól

3,16 mg/kg-ig menő adagokban adtunk be intraduodenális úton. Az eredményeket az 65 alabbi táblázatban foglaltuk össze.

17