189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 189886 26 savauhidrid és 1 ml piridin elegyével készített oldatához 6 mg 4-(N,N-dimotilamino)-piridint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot azután vízbe öntjük, a képződött csapadékot elkülönítjük és megszorítjuk. 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk amely 164-165 #C-on olvud. Hasonló módon eljárva, de kiindulási vegy öleiként N-ciklohexil-N-(2-hidroxi-etil)-4- -{2-oxo-l,2,3,5-tetruhidroimidazo[2,l-b1kinazolin-7-il-oxi)-butiramid helyett a 2. példa szerint előállított többi N-hidroxialkil-vegyület alkalmazásával mindezek az N-hidroxialkil-vcgyületek átalakíthatok a megfelelő acilátokká. Így például a következő vegyüieteket állíthatjuk elő: N-ciklohexil-N-(2-acetoxi-elil)-4-(2-oxo-l,2,3,-5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 164-166 ®C, N-ciklohexil-N-(2-izopropioniloxi-etil)-4-(2- -<jxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.:154-155 ®C, N-ciklohoxil-N-(2-butiriloxi-etil)-4-(2-oxo-1.2.3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin- 7-il-oxi)-buLiratuid, op.: 152-153 ®C, N-ciklopentil-N-(2-benzoil-oxi-etil)-4-(2-oxo-1.2.3.5- telrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin- 7-il-oxi)-butiramid, op.: 94-95 ®C. 6. példa 50 ml otilén-glikolt 0 °C hőmérsékleten ammónia-gázzal telítünk, majd hozzáadunk 3,2 g 7. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított etilésztert. A kapott szuszpenziót iiyomásálló acéledényben 3 napig melegítjük 200 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, és megszárítjuk. Az így kapott helyettesitetlen 4-(2-oxo-l,2,3,5- -tetrahidroimidazo[2,l-bJkinazolin-7-il-oxi)buliramid 280-282 °C-on olvad. Hasonló módon állítjuk elő, de a megfelelő priineramin kiindulási anyagként való felhasználásával az N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramidol, op.: 255-256 °C. 7. példa 3,2 g (10 mmól) 7. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított etilészter és 6,44 g (20 mmól) Lelra-n-bulil-ammónium-bromid 100 ml dimelil-formamiddal készített oldatához 1,5 g kdlium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután 25 g 3 A molekulaszűrőt adunk hozzá, és uz elegyet 3 napig állni hagyjuk. Ezt követően 2,6 ml (20 mmól) N-molil-ciklohexil-nmint és 10 g (25 mmöl) bisz-(i)-iiitro-fenil)-fcnil-fo8zfonálol adunk hozzá, és az elegyet 24 óra hoszszat rázzuk. A rcakcióclegyct Celite szűrőanyag-rétogen keresztül leszűrjük, és a szűrlelból a dimetil-formamidot nagyvákuumban clpárologtatjuk. A maradékot 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és etanol 1:1 arányú elegye vei eldörzsöljük, az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, és megszárítjuk. Az így kapott N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-l,2,3,5-letrahidroimidazo(2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid 243-244 °C-on olvad. A fenti 1-7. példa szerinti eljárással általában az elméleti hozam 60%-a és 80%-a közötti termelési hányaddal kapjuk a leírt vegyüieteket. 8. példa A szabad bázis átalakítása sóvá 1.0 g N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-l,2,-3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid 20 ml metanollal készített oldatához 3%-os melanolos hidrogén-klorid-oldalot adunk kétszeres szlöchiomelrikus feleslegben. Az elegyhez a csapadékleválás befejeződéséig dietil-étert adunk. A csapadékként kapott terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, levegőn megszáritjuk és álkristályosítjuk. Az így kapott N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-buliramid-hidroklorid 232- 234 *C-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon alakíthatjuk ál valamennyi további (I) általános, képleté szabad bázist is a megfelelő savaddiciós 6Óvá, hidrogén-kloriddal vagy más, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sót képező savval való kezelés útján. 9. példa Só átalakítása szabad bázissá 1.0 g N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-l,2,-3.5- lelrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7~il-oxi)-butiramid-hidrokloridot 50 ml éterben 6zuszpendálunk és e szuszpenziói híg vizes kálium-karbonál-oldat kétszeres sztöchiometrikus feleslegének hozzáadásával mindaddig keverjük, míg a só teljesen fel nem oldódik. Ekkor a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáLtal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként N-ciklohoxil-N-melil-4-(2-oxo-1 ,-2.3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramidol kapunk szabad bázis alakjában. 10. példa Savaddiciós sók közvetlen átalakítása más savaddiciós sóvá 1.0 g N,N-dibenzil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo(2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-butiruinid-acetálot kénsavut sztöchioinelrikusan ekvivalens mennyiségben tartalmazó 50 ml vízben feloldunk, majd u kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradókként kupoll terméket clanolban szunzpendáljuk,, majd leszűrjük, levegőn megszárítjuk és melunol-acelon-elegyből álkrislályosíljuk. Ily módon N,N-di-benzil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazoI2,l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
