189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 189886 24 N-ciklohexil-N-meliI-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-9-il-oxi)-butiramid, op.: 110-111 ®C, N-ciklohexil-N-mctil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-heptánsavamid, op.: 148-150 ®C, N-ciklohcxil-N-metil-2-(2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-acetamid, op.: 237-239 ®C, N-ciklohexil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-pentánsavaniid, op.: 206-208 8C, N-ciklohexil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b|kinazolin-7-il-oxi)-hexánsavamid, op.: 208-209 ®C. 3. példa 25 mmól N-ciklohexil-N-metil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid és 7,0 g (50 mmól) D-Bzerin-metilészler-hidroklorid 75 ml metanollal készített oldatához 5,0 g 3 A molekulaszűrót adunk, majd az elegyhez 20,6 g (200 mmól) D-szerin-metilésztert adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 0,95 g (15 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3-4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük a szilárd csapadék és a molekulaszűrő eltávolítása céljából. A szűrletból a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, majd 100-100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, utána 100-100 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott sűrű szirupot 100 ml abszolút etanolban oldjuk, és 1,0 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával a hidrogénfelvélel megszűnéséig, körülbelül 4 óra hosszal hidrogénezzük. A katalizátort ezután Celite szűrőanyag-rélegen keresztül kiszűrjük és a szűrőréteget 50 ml abszolút etanollal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet 3,20 g (30 mmól) brómciánnal elegyítjük és a kapott oldatot 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az etanoll elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml etanolban oldjuk, 5 ml (30 mmól) 6 n nátrium-hidroxid-oldatol adunk hozzá és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszal keverjük. A termék kiválik a reakcióelegyből, ezt szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott N-ciklohexil-N-metil-4- -[2-oxo-3-D-(hidroxi-meti!)-l,2,3,5-tetrahidroimidazu[2,l-b]kinazolin-7-il-oxiJ-butiramid 218-219 ®C-on olvad. A fenti módon eljárva, de kiindulási anyagként D-szerin-melilészler helyeit más alkalmas optikailag aktív amino-karbonsavészterckot alkalmazva, például az alábbi (I) általános képleté vegyületek megfelelő optikai izomerjeit állítjuk elő: N-ciklohexil-N-metil-4-[2-oxo-3-L- ( hidroxi-motil)-l,2,3,5-telrahidroiinidazo(2,l-b]kinazolin-7-il-oxi]-butiramid, op.: 219-220 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-metil-l,2,3,-5-tolrahidroimidazo(2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 119-120 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-mclil-l,2,3,-5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 120-121 #C, N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-3-D-etil-l,2,3,5- -telrahidroimiduzo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 185-186 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-e til-1,2,3,5- -tetrahidroimidazof2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramid, op.: 184-185 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-[2-oxo-3-D-(l-hidroxi-elil)-l,2,3,5-tetrahidroimidazof2,l-b]kinazolin-7-il-oxi]-buliramid, op.: 211-212 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-[2-oxo-3-L-(l-hidroxi-etil)-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-il-oxiJ-butiramid, op.: 210-211 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-izopropil-l,-2.3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7- -il-oxi)-butiramid, op.: 178-179 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4- (2-oxo-3-L-izopropil-1 ,-2.3.5- telrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7- -il-oxij-buliramid, op.: 176-177 ®C, N-ciklohoxil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-benzil-l,2,-3.5- tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 228-229 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-benzil-l,2,-3.5- telrahidroiinidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 228-229 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-fenil-l,2,3,-5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 201-202 ®C, N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-fenil-l,2,3,-5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramid, op.: 201-202 ®C, 4. példa N-Ciklohexil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l ,2,3,5- te trahid roimidazo[ 2,1 -b Jkinazolin-7-iloxi)-buliramid és hasonló vegyületek előállítása. 0,05 g (1,5 mmól) 5-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoilj-propoxil-antranilsav 10 ml etanollal készített szuszpenziójához 3,4 mmól frissen készített 2-metiltio-hidantoin etanolos oldatát adjuk. A sötét színű elegyet 3 óra hosszal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután lehűljük a reakcióelegyel, vízzel hígítjuk, és a képződött csapadékot eldörzsöljük, és elkülönítjük. Az így kapott N-ciklohexil-N-melil-4-(2,5-dioxo-l, 2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid 200-202 ®C-on olvad. 5. példa N-Ciklohexil-N- (ace toxi-e Lil) -4 - (2-oxo-1, 2,3,5-tetrahidroimidazol[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid 207 mg (0,5 mmól) N-ciklohexil-N-(2-hidroxi-etil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-iI-oxi)-buliramÍd 1 ml ecel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
