189866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin karbonsav-acil-amino-fenil-észterek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új tiazolidinkarbonsav■acilamino-fenil-észtcrck cs ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1 583 602 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás az N-acetil-4-amlno-fenil N-acetil-amino-tio-alkánsavakkal alkotott olyan észterszérmazékait ismerteti, amelyek fájdalomcsillapító hatást mutatnak, és májkárosító (hepatotoxikus) hatástól még túladagolás esetén is viszonylag mentesek. A találmány (acil-amino)-fenil-észterek - így az N-acetiM-amino-fenol más néven N-(4-hidroxi-fenil)-acetamid vagy paracetamo észterszármazékai — új vegyületosztályának az előállítására vonatkozik, ahol az észterrész szerkezete teljesen különbözik a technikai jelenlegi állása szerint ismert N-acetil4-amino-fenol-észterek szerkezetétől. Úgy találtuk, hogy e vevegyületek is fájdalomcsillapító hatást mutatnak, és májkárosító (hepatotoxikus) hatástól még túladagolás esetén is viszonylag mentesek. Igazolható, hogy a találmány szerinti származékok előnyös farmakológiai tulajdonságokat mutatnak: így például tolerabilitásuk kedvezőbb, mint a fentebb említett ismert származékoké. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben n értéke 1,2,3 vagy 4. Az (I) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és ennek megfelelően racém vagy optikailag aktív izomer (enantiomer) alakban lehetnek jelen. A találmány az L- konfigurációjú optikailag aktív izomerek (enantiomerek) előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek L izomerjeit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol n értéke a fentiekben meghatározott — L-2-oxo-tiazolidin4-karbonsawal vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. A 2-oxo-tiazolidin4-karbonsav előállítását például a Bull. Chem. Soc. (Japan) 37, 2424 /1964/ ismerteti. A 2-oxo-tiazolidin4-karbonsav reakcióképes származékaiként előnyösen alkalmazhatók például a savhalogenidek, különösen a savkloridok. Az észterező reakciót célszerűen valamilyen közömbös oldó- vagy hígítószer - így acetonitril és/vagy dimetil-formamid - és adott esetben valamilyen savmegkötőszer — így piridjn - jelenlétében, például -10 °C és a környezeti nőmérséklet közötti hőmérséklettartományban végezzük. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott kiinduló anyagok ismertek vagy ismert módon előállíthatok. Az (1) általános képletű vegyületek L-kon figurádé - jú optikailag aktív izomerjei előállíthatok közvetlenül, a megfelelő, optikailag aktív kiinduló anyag — az L-2- -oxo-tiazolidin4-karbonsav vagy annak valamilyen reakdóképes származéka — alkalmazásával. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példában részletesen ismertetjük. Példa 2-Oxo-tiazolidin4-karbonsav-(4-acetil-amino-feni))-észtcr előállítása 10 ml acetonitril és 2,2 ml dimetil-formamid elegyéhez -10 °C hőmérsékleten 0,85 ml oxalil-klorldot adunk, majd az elegyet 15 percen át keverjük. 1,3 g L-2-oxo-tiazolidin4-karbonsavat adunk hozzá, 15 perdg keverjük, s' utána -10 °C hőmérsékleten 2,2 ml piridin és 3,3 g N-acetil4-amino-fenol elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután a reakdóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és utána éjszakán át keveijük. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és acetonitrilből átkristályosítjuk. Így a cím szerinti vegyidet L-izomerjéhez jutunk, op.: 204-205 °C. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati, különösen fájdalomcsillapító hatást mutatnak. E hatás kimutatható például a következő standard vizsgálati módszerek segítségével: I) az arthritis-okozta fájdalom vizsgálati módszere amely A.W. Pircio és munkatársai módszerén alapszik, Eur. J. Pharmacol. 31,207 (1975), és II) gyulladásban lévő patkánytalpon végzett Randall-Selitto vizsgálati módszer Arch. Int. Pharmacodyn. 61,409 (1975). A találmány szerinti vegyületek az I) vizsgálati módszer alkalmazása során 150-300 mg/testsúly-kg orálisan adagolt mennyiségben, a II) vizsgálati módszer esetében 200-500 mg/testsúly-kg orálisan adagolt mennyiségben hatékonyak. Indokolt tehát a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapítószerként való alkalmazása, például a különböző kórokokból eredő fájdalom kezelésére. A javasolt egyszeri napi dózis orális adagolás esetén körülbelül 1-4 g, amelyet 2 vagy 4 részre oszthatunk, vagy a hatóanyag lassú felszabadulását biztosító (retard) formában adagolhatunk. Orális adagolás céljára célszerűen olyan adagolási formát állítunk elő, amely valamilyen (I) általános képletű vegyidet körülbelül 250 mg-tól körülbelül 2 g-ig terjedő mennyiségét gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza. A találmány a hatóanyagként gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az alábbi táblázatban összehasonlítás céljából feltüntettük az 1) és II) vizsgálati módszer alkalmazása során egyrészt a találmány szerinti L-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav (4-acetil-amino-fenil)-észterrel (’ A’ vegyidet), másrészt a paracetamol nevű, ismert fájdalomcsillapítószerrel ( ’B ” vegyidet) elért eredményeket. ED^q mg/kg orális úton « . »» .. *»„ ** „ A vegyu- B vegyület let I) módszer 1 óra elmúltával körülbelül 162 75 3 óra elmúltával körülbelül 162 142 5 óra elmúltával körülbelül 264 261 II) módszer 310 203 Az e területen járatos szakember számára jól is mert, hogy a paracetamol nagy adagokban való al kalmazása jelentős májkárosodást idéz elő, ami ha Iáit is okozhat. A találmány értelmében meglepő mó don azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyü letek májkárosítő (hepatotoxikus hatása a paraceta 189.866 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1
