189844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-(1,5-a)-piridin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új pirazolo[l,5-a]piridin és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a]piridin-származékok előállítására, amelyek a vérlemezke aggregácíót- gátolják, agyi és perifériás érrendszeri elégtelenségek és ilyenekkel járó kísérő szövődmények kezelésére használhatók. Uiabban általánosan elfogadott, hogy a vérlemezkék és/vagy az arachidonsav metabolizmus termékei fontos szerepet játszanak a trombózisos betegségek és arterioszklerózis kórokában. Ezért az egyre hatásosabb aggregációgátló szerek kifejlesztése nagyon kívánatos. Széles körű vizsgálatok eredményeként váratlanul azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új pirazolo-[1,5-a]piridin- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolofl ,5-a]piridin-származékok a vérlemezke aggregációt jelentős mértékben gátolják. Ez a felismerés új és a hasonló vegyületek ismeretében nem nyilvánvaló: Az (I) általános képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoport, A 1,4,5,6-tetrahidro-3-piridil-csoport, amely a nitrogénatomon adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy R1 -NHCO- általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben R1 halogén-fenilcsoportot jelent, vagy A 3-piridil-csoport, és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötés. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak például agyérmegbetegedések, trombózis, migrén, helyi anémiás infarktus, szívizom isémia és infarktus a rákkal vagy cukorbajjal járó érrendszeri szövődmények stb. megelőzésére és kezelésére. A vegyületeket a humán és állatgyógyászatban gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk, melyek iners, gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaznak. Orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmény formák például a préselt tabletták, kapszulák, folyadékok, injekciók, kúpok, porok, szirupok stb. A találmány szerinti vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű pirazolofl ,5-a]piridin- és 4,5,6,7-tetrahidro[l ,5-ajpiridin-származékokat, amelyekben A jelentése 3-piridil-csoport, az [A] reakcióvázlat szerint, egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű vegyület — ezekben a képletekben R jelentése a fenti és Ü reakcióképes kilépőcsoportot jelent - vagy sójának reakciójával állíthatjuk elő alkalmas oldószerben vagy oldószer nélkül, szobahőmérséklet és kb. 200°C közötti hőmérsékleten. Néhány esetben katalizátor, így alumínium-klorid, kénsav, foszforsav, stb. alkalmazása előnyös lehet. Általában a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben X klóratom, és amelyet a megfelelő karbonsavból klórozószerrel, így például tionil-kloriddal kaptunk, egy (II) általános képletű vegyülettel megfelelő oldószerben, így például nitro-benzolban, 1,4-dioxánban stb. 100° és 200°C, előnyösen 140°C és 160°C közötti hőmérsékleten melegítünk. b) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, A helyén 1 ,• ,5,6-tetrahidro-3-piridilcsoportot tartalmazó (Via), illetve (VIb) általános képletű pirazolo' 11,5-a Jpiridin- és 4,5,6,7-tetrahidropjrazolofl ,5-a]-piridin-származékokat - a fB] reakdóvázlat szerint egy (V) általános képletű vegyület megfelelő oldószerben, így például alkoholban, például 10-50 kg/cm2 hidrogén-nyomáson, megfelelő katalizátor, például palládium-szén jelenlétében végzett hidrogénezésével állíthatjuk elő. Alacsonyabb szobahőmérséklet és kb. 60°C közötti hőmérsékleten (Via) általános képletű, magasabb, kb. 60°C fölötti hőmérsékleten (VIb) általános képletű vegyületet kapunk. c) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, A helyén 1,4,5,6-tetrahidro-3-piridil-csoportot — amely a nitrogénatomon adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy R‘ -NHCO- általános képletü csoporttal helyettesített és R1 halogén-fenilcsoport — tartalmazó (VIII) általános képletű pirazolo[l,5-a]piridin- és 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolofl ,5-ajpiridin-származékokat a [C] reakcióvázlat szerint, egy (VI) és egy (VII) általános képletű vegyület hagyományos módon végzett reakciójával állíthatjuk elő. Általában a (VI) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban oldjuk, nátrium-hidridet adunk hozzá és a kapott aniont egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, így N-alkilezett vegyületet kapunk. Emellett egy (VII) általános képletű vegyület,amelyben X1 izociáncsoport, könnyen reakcióba lép a (VI) általános képletű vegyülettel, ha a két komponenst metilén-dikloridban összekeverjük. A (VII) általános képletben X1 nukleorílon lecserélhető csoport, így például halogénatom vagy szulfonsavészter vagy izociáncsoport, R1 1-2 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0 vagy R2 halogén-fenil csoport, és n értéke 1. A következő példák a találmány részleteit ismertetik a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 2-Meti!-3-nikotinoil-pirazolo[l ,5 -a Jpiridin 107 g nikotinsav és 315 ml nitro-benzol elegyéhez keverés közben 107 g tionil-klor$ot csepegtetünk, azelegyet 1 óra hosszat 160-180 C-on tartjuk, majd hűlni hagyjuk. Ezután 35 g 2-metil-pirazolofl ,5- -ajpiridint adunk hozzá egy részletben, és az elegyet 140-160°C-on tartjuk 2 óra hosszat, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. Ezután 50 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az így kapott oldatot 500 ml benzollal extraháljuk. Kálium-karbonáttal való semlegesítés után a vizes réteget kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és a kloroform eltávolítása után a maradékot szilicium-dioxidban, metilén-diklorid és etil-acetát 3 : 2 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az eluátuinot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Hozam 30 g (46%), op.: 89—90°C. Elemi analízis a C14H10N3O képlet alapján: számított: C: 70,87%, H:4,67%, N: 17,71%, talált: C : 70,71%, H: 4,58%, N: 17,47%. 2. példa 2-Metil-3-(l ,4,5,6-tetrahídro-nlkotinoil)-pirazolo[ 1,5-a]piridin 10 g 2-metíl-3-nikotinoil-pirazolo[l ,5-a]piridint 150 ml vízmentes etanolban oldunk és 2 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk az oldathoz. Az 189 844 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
