189844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-(1,5-a)-piridin-származékok előállítására
1 2 elegyet autoklávban, 13 atmoszféra hidrogén nyomáson 55° és 58°C közötti hőmérsékleten 3 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 207-208°C-on olvad. Elemi analízis a Ci 4H15N30 képlet alapján: számított: C: 69,69%, H: 6,27%, N: 17,42%, talált: C: 69,78%, H: 6,27%, N: 17,31%. 3. példa 2-Metil-3-(l ,4,5,6-tetrahidro-nikotinoil)4,5,6,7- -tetrahidro-pirazolofl ,5-a]piridin A 2. példa szerinti eljárást követjük, a hidrogénezést 15 atmoszféra nyomáson és 80°C-on végezzük, és az etilacetátos átkristályosítás után 30 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 1 35-136öC-on olvad. Elemi analízis a C14H19N30 képlet alapján: számított: C: 68,54%, H: 7,81%, N: 17,13%, talált: C: 68,35%, H: 7,81%, N: 16,98%. 4. példa 2-Metil-3-[l -(p-klór-fenil-karbamoil)-l ,4,5,6- -tetrahidro-nikotinoil]-pirazolo[ 1,5-a]piridin 1 g 2-metil-3-(l ,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-pírazolo[l,5-a]piridint 20 ml metilén-kloridban oldunk, és 1 g (p-klór-fenil)-izocianátot csepegtetünk az oldathoz keverés közben. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és az oldószert vákuumban való eltávolítása után a maradékot etii-acetátból átkristályosítjuk, így 1,2 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 198-200°C-on olvad. Elemi analízis a C2iH19N4 02Cl összegképlet alapján: számított: C: 63,88%, H: 4,85%, N: 14,19%, talált: C: 63,89%, H: 4,84%, N: 14,19%. 5. példa 2-Metil-3-(l -etil-1,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-pirazolo[l ,5-a]piridin 1 g 2-metil-3-(l ,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-pirazolo[l ,5-ajpiridint 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és keverés közben 0,3 g 55%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyel szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, maid 1 g etil-kloridot adunk hozzá, és 2 óra hosszat 60űC-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk metilén-diklorid, etil-acetát és metanol 3 : ,5 : 0,5 arányú elegy ét használva cluálószerként. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 0,8 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 104-105°C-on olvad. Elemi, analízis a Cj 6H] 9N30 képlet alapján: számított: C: 71,34%, H: 7,11%, N: 15,60%, talált: C: 71,05%, H: 7,09%, N: 15,42%. 6. példa 2-Izopropil-3-(l ,5,5,6-tetrahidronikotinoil)-pirazolo[l ,5-a]piridin A 2. példa szerinti eljárást követjük, és a terméket etil-acetátból kristályosítjuk, így 66%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 186—188 C- on olvad. Elemi analízis a Ci6H19N30 képlet alapján: számított: C: 71,34%, H: 7,11%, N: 15,72%, talált: C: 71,33%, H: 7,14%, N: 15,55%. 7. példa 2-Izopropil-3-nikotinoil-4,5,6,7 -tetrahidropirazolo[l ,5-a]piridin Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, és 41%-os hozammal olajos terméket kapunk. Tömeg-spektrum: m/e 269% (M+). 8. példa 2-Izopropil-3 -(1,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a]piridin A 3. példa szerinti eljárást követjük, és a terméket benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet 11%-os hozammal kapjuk, op.: 123—125°C. Elemi analízis a Ci6H23N30 képlet alapján: számított: C: 70,29, H: 8,48, N: 15,37%, talált: C: 70,03, H: 8,44, N: 15,21%. 9. példa 2-Metil-3-nikotinoil-pirazolo[l ,5-a]piridin 110 g 2-metil-pirazolo[l ,5-a]piridin 600 ml 1,4- -dioxánnal készült oldatához keverés közben 150 g nikotinsavklorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 2 óra hosszat forraljuk, és az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot 500 ml vízben oldjuk és kálium-karbonáttal semlegesítjük. A vizes réteget 500 ml benzollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 110 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgokat bepárolva további 10 g kristályos terméket kapunk, összsúly 120 g (61%), op.: 89-90°C. Elemi analízis aCuH, 0N3O képlet alapján: számított: C: 70,87%, H: 4,67%, N: 17,71%, talált: C: 70,91%, H: 4,67%, N: 17,68%. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóságának bizonyítására szolgáló kísérleteket az alábbiakban ismertetjük: 1. Kísérlet A vérlemezke aggregáció in vitro vizsgálata A találmány szerinti vegyületek aggregációellenes hatását in vitro nyúlból és emberből származó vérlemezkében gazdag plazmában vizsgáltuk. A) Nyúl-vérlemezke aggregációjára gyakorolt hatás Nyúl femorális artériájából vettünk vért nátrium-citrátot tartalmazó fecskendővel (3,8%, 1 térfogat 9 térfogat vérben). A citrátos vért 800-as fordulatszámmal centrifugáltuk. A felülúszót 10°C-on tároltuk a következő kísérletben vérlemezkében gazdag plazmaként (PRP) való felhasználásig. A vérlemezkeaggregációt aggregométerrel (D-P 247 E, SIECO Ltd) határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületekből úgy készítettünk törzsoldatot, hogy 10 mg/ml koncentrációban szuszpendáltuk 1%-os arab mézga oldatban. A további hígításhoz 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot használtunk. A plazmát (PRP) a vizsgálandó vegyülettel 3 percig előinkubáltuk, majd aggregálószerként arachidonsavat adtunk hozzá 10"4 mól végkoncentrációig. A vegyületek aggregációellenes hatását az 1, táblázatban foglaltuk össze. Az ICtoo olyan koncent-189 844 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
