189799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok és származékaik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új karbonsavamidok és karbocimidvegyületek, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint (I) általános képletű karbonsavamidokat, vagy karboximideket állítunk elő, valamint ezek sóit — ahol a képletben Z jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport — ahol A jelentése az a-val és (3-val jelölt szénatomokkal együtt (3) képletű csoport, (4), (5), (6), (7), (8), (9) vagy (10) képletű csoportot képez és------egyszerű vegyértékvonalat vagy kettőskötést jelent. Ha az (1) általános képletben A jelentése (4), (7), (8) vagy (10) képletű csoport, akkor ezek a csoportok sztereoizomer formában és gyakran exo és endo-formában cisz és transz formában fordulhatnak elő és ezért a találmány kiterjed valamennyi sztereoizomer formára is. A találmány szerint előállított vegyületek sói között példaképpen megemlíthetők a nátrium, kálium, kalcium, magnézium sók. A találmány szerint előállított karbonsavamid vegyületek új vegyületek és azt találtuk, hogy ezen vegyületek kiváló görcsoldó, antiphipoxiás, szorongáscsökkentő és nyugtató hatást mutatnak, ezért hasznosak olyan betegségek kezelésében, gyógyításában vagy megelőzésében, amelyek például az agyműködés rendellenességével függnek össze;ilyen betegség például az epilepszia, az agyérbetegségek következményei, fejsérülés következményei stb. Az új vegyületeket a fenti betegségek által okozott különböző tünetek kezelésére, megelőzésére és gyógyítására is használhatjuk. Ilyen tünetek például a görcs, tudatzavarok, érzavarok vagy mozgászavarok. Az új vegyületek továbbá használhatók mint fekélyellenes, asztmaellenes, hipo-koleszterin és gyulladásgátló szerként is. A találmány tehát kiterjed olyan gyógyászati készítmények előállítására, is, melyek hatóanyagaiként az új vegyületeket tartalmazzák és melyek a fent említett betegségek kezelésére, megelőzésére vagy gyógyítására használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő, például 1) Ha az (í) általános képletben Z jelentése (I) általános képletű csoport, ahol A jelentése a fenti, akkor az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, azaz a (II) képletű 3,5- -bisztrifluormetil-anilint (III) általános képletű karbonsavanhidriddel reagáltatjuk ismert módon és így a (IV) általános képletű vegyülethez jutunk. Ebben az esetben a reakciót melegítés közben, rendszerint szobahőmérsékleten vagy 150 °C, vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten oldószerben, például benzolban, toluolban, izopropiléterben, kloroformban vagy acetornitrilben végezzüic. 2) Ha az (I) általános képletben Z jelentése (2) képletű csoport, akkor az 1. reakcióvázlat szerint kapott (IV) általános képletű karbonsavamidot melegítés közben 180—220 °C-ra oldószer nélkül dehidratáljuk vagy tionil-kloriddal visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A tionilkloridot több ízben adjuk az elegyhez aprotikus oldószerbe, például benzolban vagy toluolban. A reakció lejátszódása után az oldószert lepároljuk és így kapjuk a nyers imid vegyületet. Az 1.) eljárásváltozat szerint használt karbonsavanhidridet ekvimoláris mennyiségben adagoljuk a 3,5-bisz-trifluoro-metil-anilinhez és a kapott vegyületet ezután dehidráljuk úgy, hogy 180-220 °C-ra melegítjük oldószer nélkül. 3) Ha az 1) vagy 2) eljárással kapott karbonsavamid vegyület cisz-formában keletkezik, akkor a ciszvegyületet az alábbi módon alakítjuk transz-formává. A megfelelő cisz-formát 50—100 °C-on 5—10 alkalommal alkálivizes oldatban, például nátrium vagy kálium-hidroxidban reagáltatjuk és ezután híg ásványi savval semlegesítjük, majd szerves oldószerrel extraháljuk. Az extrahált anyagot szárítjuk és az oldószert lepárolva kapjuk a transzformában lévő vegyületet. A találmány szerint előállított vegyületek közül néhányat az alábbiakban sorolunk fel: cisz-2-[(3,5-bisz-trifluor-metiJ-fenil)-amino-karbonil]-ciklohexán -karbonsav cisz-6-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-3-ciklohexén-karbonsav cisz-6-[(3,5-bisz-trjfluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-3-ciklohexén-karbonsav 2-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-ciklo-hexén-karbonsav 2-[(3,5-bisz-triluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-benzoésav cisz-2-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-ciklobután-karbonsav Transz-2-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonilj-ciklobután-karbonsav cisz-nedo-3-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-5-biciklo^2,2,l)-heptén-2-karbonsav transz-3-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-5-biciklo-(2,2,l)-heptén-2-karbonsav cisz-endo-3-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil ]-5 -biciklo -(2,2,1 )-heptén-2-karbonsav transz-3-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karboníl ]-bicikIo-(2,2,1 )-heptén-2-karbonsav cisz-2-[(2,5 -bisz-trifluor-metil-fenil)-amino -karbonil]- 4(5)-metil-ciklohexén-karbonsav cisz-2-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-4(5)-metil-ciklohexán-karbonsav N-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-cisz-ciklohexán-l ,2- -dikarboximid N-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-4-ciklohexén-l ,2-dikarboximid N-(3,5-bisz-trifIuor-metil-fenil)-l-ciklohexén-l ,2-dikarboximid N-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-transz-ciklohexán-l ,2- -dikarboxmid N-(3,5 -bisz-trifluor-metil-fenil)-cisz-endo-biciklo-(2,2,1 )-heptán-2,3-dikarboximid N-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-cisz-endo-5-biciklo•(2,2,l)-heptén-2,3-dikarboximid N-(3,5 -bisz-trifluor-metil-fenil)-cisz-ciklobután-l ,2- -dikarboximid N-(3,5 -bisz-trifluor-metil-fenil)-ftálimid N-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-4(5)-metil-ciklohexán-1,2-dikarboximid A találmány szerint előállított vegyületek hatását' az alábbi kísérletekkel mutatjuk be. Kísérlet 1) Anti-elektrosokk-görcs hatás A találmány szerint előállított vegyületek hatását egéren vizsgáltuk maximális elektrosokk roham esetén. A tesztvegyületek orális adagolása után két órával áramot vezettük az állatokhoz (20 mA, 0,25 sec) egy elektrosokk készülékkel (Unique Medical gyártmány). Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. 189.799 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
