189799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok és származékaik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 189.799 Tesztvegyületek: A vegyület: cisz-2-[(3,5-bisz-trifluor-metil)-fenil-amino-karboniI]-ciklohexán -karbonsav (1. példa) B vegyület: transz-2-f(3,5-bisz-trifluor-metil)-feníl-amino-karbonil]-ciklohexán-karbonsav (2. példa) C vegyület: cisz-6-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonilj-3-ciklohexén-karbonsav (3, példa) D vegyület: 2-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-l-ciklohexén-karbonsav (4. példa) E vegyület: cisz-endo-3-[(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)--amino-karbonil]-biciklo-(2,2,l)-heptán-2-karbonsav (10. példa) F vegyület; cisz-2-[(3,5-bisz-trjf|uor-metil-fenil)-ami no-karbonill-4(5)-metil-ciklohexán-karbonsav (12. példa) G vegyület: N-(3,í>-bisz-trifluor-metil-fenil)-ciklohexán-I,2-dikarboximid H vegyület: N-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil}4-ciklo hexén-1,2-dikarboximid. 1, táblázat Anti-elektrosokk-görcs hatás Dózis mg/kg (p.o.) tesztvegyület 320 Görcsös kifeszítés gátlás % (h=8) 80 40 20 10 A vegyület 100 100 100 50 25 B vegyület 100 0 C vegyület 100 100 100 100 12,5 D vegyület 100 0 E vegyület 100 0 . F vegyület 100 100 50 G vegyület 100 100 25 H vegyület 87,5 50 > 2) Antj-metrazol hatás, anti-hipoxiás hatás és akut toxicitás a) A találmány szerint előállított vegyületek anti-metrazol hatását hímnemű STD-ddY egéren vizsgáltuk. Az A és C vegyület 20-80 mg/kg orális dózisban dózsifüggő antagonizmust mutatott metrazollal 40 kiváltott görcshalál ellen. b) Hímnemű STD-ddY egéren vizsgáltuk a káliumcianiddal kiváltott mortalitásellenes antagnisztikus hatást. Az A és C vegyület egyaránt potens anti-hipoxiás hatást mutatott 10—20 mg/kg per os adagolás esetén. c) A találmány szerint előállított vegyületek akut 45 toxicitása viszonylag alacsony. Az A és C vegyület orális LDS0 értékei egéren 1000-2000 mg/kg érték között változhatnak. Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek kiváló görcsellenes és antihipoxiás ha- cq tást mutatnak és feltételezhető, hogy nyugtató hatást DU is mutatnak. Ezért hasznosak az agyműködés zavaraival összefüggő betegségek kezelésében, megelőzésében és gyógyításában, például epilepszia, agyérbetegség következmény és fejsérülés következmény esetében. A találmány szerint előállított vegyületek alacsony 55 toxicitásuk és nagy biztonságuk következtében folyamatosan hosszú ideig adagolhatók. Ezt külön előnyként említhetjük meg. Bár a fenti betegségekben szenvedő betegek gyógyítása közben az adagolási dózis széles skálán belül mozoghat a betegség fajtájától, a beteg állapotának 60 súlyosságától, a beteg korától és a használt vegyülettől függően, az adagolt dózis mégis 10—1000 mg, előnyösen 50-300 mg között változhat naponta felnőttnél orális vagy parenterális adagolás esetén. A találmány szerint előállított készítmények lehetnek például por, granulátum, tabletta, kapszula, injektálható készítmény formájában rendszerint hordozó, a szokásos gyógyászatiig elfogadható hordozókat is alkalmazhatjuk. Az orális szilárd készítmények előállításához a hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal és szükség esetén kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, csúszást elősegítő anyagot, színezéket, ízesítőanyagot adunk hozzá, majd tablettává, drazsévá, porrá, kapszulává alakítjuk. A segédanyagok közül például alkalmazhatjuk a laktózt, kukoricakeményítőt, fehércukrot, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt, szilícium-dioxidot stb. Kötőanyagként megemlíthetjük például a polivinil-alkoholt, poiivinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxí-propil-keményítőt, polivinilpirrolidont. A szétesést segítő anyagok közül alkalmazhatunk például keményítőt, agart, zselatinport, kristálycellulózt, kalcium-karbonátot, nátrium-bikarbonátot, kalcium-citrátot, dextrint, pektint stb. Csúszást elősegítő anyagként használhatunk például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilíciumdióxidot, megszilárdult növényi olajo-4
