189765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 1-(bisz)hidroxi-metil(-metil)-izokinolin származékok előállítására
1 2 roxl-metil)-metilén-csoport hidroxilcsoportjaidnak ismert módon végzett átalakításával történhet. Az ezideig egyetlen, hasonló kémiai szerkezetű vegyületet leíró közlemény szerint (Chem. Bér, 102, 915 /1969/) 1-metil-izokinolinból formaldehiddel 1 bisz(Íiidroxi-metil)-metil-izokinolint állítottak elő. A kapott vegyületnek mindössze egy kémiai átalakítását vizsgálták, a platina-oxid katalizátor jelenlétében végzett liidrogénezést, amely 30%-os hozammal a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinhoz vezetett. E vegyületek N-helyettesített származékairól nem történt említést, ugyancsak nem írtak le gyógyhatást az ismertetett vegyületekre. A kiindulási anyagként használt új (II) illetve (IIA) általános képletű vegyületek előállítása párhuzamosan benyújtott, 3 651/83 számú szabadalmi bejelentésünk szerint a megfelelő 1-metil-3,4-dihidroizokinolin-származékok vagy a megfelelő 1 -(/3-hidroxi-etiI)-3,4-dihidroizokinolin-származékok és formaldehid vagy hidrátja vagy timer származéka, előnyösen lúgos közegben végzett, reagál tatásával történhet. Az 1,2,3,4-tetrahidro-származékok (/IIA/ általános képlet) előállítása a megfelelő 3,4-dlihidro-vegyületek hidrogénezésével történik. Az a) eljárásban a (II) általános képletű vegyületek - R1, R2 és a szaggatott vonal a korábban megadott jelentésű, Z hidrogénatomot vagy magányos elektronpárt jelent — N-alkilezése vagy N-aralkilezése bármely szokásos, az irodalomból ismert eljárással történhet. Az alkilezés illetve aralkilezés történhet például alkil-, illetve aralkil-halogenidekkel, előnyösen -kloridokkal, -bromidokkal, vagy jodidokkal, előnyösen a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, különösen előnyösen 1-6 szénatomos alifás alkanolban, így például abszolút etanolban, ketonban, például acetonban vagy butil-etil-ketonban vagy acetonitrílben, savmegkötőszer, így alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -alkoholét vagy szerves bázisok, így kvaterner ammónium-vegyületek jelenlétében. Ennél a reakciónál előnyösen emelt hőmérsékleten dolgozunk, a hőmérséklet pontos értéke azonban nem kritikus a reakció lejátszódása szempontjából. Az N-metil-származék előállítása történhet még vizes formaldehid-oldat és tömény hangyasav elegy ében, emelt hőmérsékleten is. Az 1,2-helyzetben kettős kötést tartalmazó vegyületek kvaternerezése előnyösen alkil-, illetve aril-halogcnidckkel, előnyösen bromidokkal vagy jodidokkal történhet, inert szerves oldószerben, így vízmentes, 1-6 szénatomos alifás alkanolokban, például abszolút etanolban, ketonokban, például acetonban vagy metil-etil-ketonban, vagy acetonitrílben, emelt hőmérsékleten. A b) eljárásban a (IIA) általános képletű kiindulási anyagok — R1 és R2 a korábban megadott jelentésű - N-acilezése bármely az irodalomból ismert, szokásosan alkalmazott N-acilezési eljárással történhet, Az acilezéshez előnyösen halogénezett karbonsav-(tiokarbonsav)-származékokat vagy karbonsav-anhidrideket használunk. A halogénezett karbonsav-származékokkal történő acilezés inert oldószerben, előnyösen benzolban, savmegkötő, előnyösen vizes nátriumhidroxid oldat jelenlétében szobahőmérsékleten történhet. A karbonsav-anhidridekkel történő acilezés inert oldószerben, vagy oldószer nélkül, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten történhet. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 egy -£-R4 általános képletű csoportot jelent, ahol X oxigénatomot, R4 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent, komplex fém-hidridekkei a megfelelő, R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók. Komplex fém-hidridként használhatunk például litium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet. A reagáltatást valamilyen inert szerves oldószerben, emelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontját megközelítő hőmérsékleten végezzük. A c) eljárás szerint a (IIA) általános képletű vegyületek — R1 és R2 a korábban megadott jelentésű — és a (III) általános képletű izocianátok, illetve izotieianátok — X és R6 a korábban megadott jelentésű — reagáltatását oldószerben, előnyösen emelt hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen valamilyen poláros, inert szerves oldószert így például benzolt használunk. A reagenseket előnyösen forralással, visszafolyat ás közben reagáltatjuk egymással. A d) eljárásnak megfelelően az R3 helyén egy CI^-Cf^pH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - R5 a korábban megadott jelentésű — a (IIA) általános képletű vegyületek — R1 és R2 jelentése a korábban megadott és a (IV) általános kcpletű epoxidok, illetve (V) általános képletű halogénáridrinek — R5 és Hal a korábban megadott jelentésű — reagáltatásával állíthatók elő. A reagáltatást általában oldószerlen, előnyösen egy inert szerves oldószerben, így 1-6 szénatomos alifás alkanolban, például etanolban végezzük. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen azonban szobahőmérsékleten vagy enyhén megemelt hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddiciós sokká alakíthatjuk. A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddiciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegy bői. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósága és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatiig elfogadható sóit a gyógyászatban szokásom, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, így földimogyoróolajat, 189.765 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
