189765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 1-(bisz)hidroxi-metil(-metil)-izokinolin származékok előállítására
1 2 189.765 olívaolajat alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos Sógyászati készítmények formájában, például szilárd ömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között .változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmósis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatják a készítmények továbbá adott esetben más, gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek megfelelnek a kívánt beadási módnak. Az elkészítés szokásos módszerekkel történik, amelyek magukban foglalják például az alkotórészek szitálását, keverését, granulálását, préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A vegyületek farmakológia! vizsgálatához 18-22 g-os vegyesivarú CFLP (LATI) egereket és 160- 180 g-os hím Han. Wistar )LATI) patkányokat használatunk. A vizsgálandó anyagokat 30 mgkg^-os dózisokban 5%-os TWEEN-80-at tartalmazó szuszpenzióban orálisan adagoltuk a kísérletek előtt 1 órával. MÓDSZEREK 1. Maximális elektroshock (egér) A shockot cornealis elektródán keresztül alkalmazzuk (20 mA, 0,2 ms, HSE schockgerat typ. 207). Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a tónusos extenzoros görcsroham elmarad. (Swinyard, et al.: J. Pharmacol, Exp. Ther. 106.219/1952/). 2. Metrazol görcs (egér) Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentíléntetrazolt adagoltunk szubkután úton. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a) a klónusos, b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és 5 az állatok túlélők. Megfigyelési idő: 1 óra (Everett L. M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81 402 /1944/). 3. Tetrabenazin katalepszia gátló hatása A vizsgálatokhoz 160-180 g-os hím patkányokat 1 - használtunk. Az anyagokat tetrabenzin (30 mg/kg 'u i. p.) adása előtt 1 órával adagoltuk. Katalepsziásnak minősítettük azokat az állatokat, amelyek - mellső végtagjaikat 7 cm magas oszlopra téve bizarr testhelyzetüket 30 sec-on belül nem korrigálták (Delay J. a Deniker P,: Compt. Rend. Cong. Med. Alenístes ■j g Neurologistes 19,497 /Luxemb./). 4. Fájdalomcsillapító hatás mérés (egér) Egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6%-os ecetsavat adagolunk i. p. 0,3 ml-es volumenben. A writhing szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztráljuk. A kezelés hatására fel-20 lépő változást a kontroll csoportnál fellépő writhing szindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítjuk és a különbséget %-ban adjuk meg. (Koster R. et al.: Exp. Ther. 72 :74 /1941/). 5. Lázcsillapító hatás (patkány) Patkányoknál hyperthermiát sörélesztő szuszpen- 25 zióval (0,5% sörélesztő 1%-os gumiarábikum, 0,3 ml volumenben s.c.) indukálunk. Ezt követően 4 óra múlva kezeljük az állatokat a vizsgálandó anyagokkal és az állatokat tracheális hőmérsékletét óránként 4 órán át ELAB termométerrel (Typ. TE-3) regisztrálom jak. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál l°C-kal alacsonyabb. (Nimegeers C. J. E. et al.: ArzneJm. Frosch, 25 : 15/9 /■i 975/). „ 35 Az „A vegyület fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. A referencia anyag hatásánál (Na-szalicilat) négyszer aktívabb — fő hatásához jelzett ^nticonvulsív, illetve antidepresszív hatás társul. A „B anyag fájdalomcsillapító hatása az ,,A ' anyagéhoz viszonyítva gyengébb, de a referencia anyag 30 mg/kg-os p. o. 40 dózisa gyakorlatilag nem befolyásolja az ecetsavval indokát writhing szindrómát. (1. táblázat). L táblázat Anyagok X B Na-szalicilát Görcsgátló hatás * Max. elektro- Metrazol shock a b w 20.0" 20.0 Aníitetrabena- Fájdalomcsilla- Lázcsillapító4 zin hatás % pító^ hatás% hatás % 2Ü"Ö 28XP 2ÔÏÏ 20.0 40.0 20.0 113.0* 40.0 A = 1 -(bisz/hidroxi-metil/-metil)-2-metil-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin - HC1 B = I-(bisz/hidroxí-metil/-metiI)-2-//3-hidroxi-butil/-6,7-dietoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-HCl — * hatástalan ♦ « ED50 mg/kg 4
