189765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 1-(bisz)hidroxi-metil(-metil)-izokinolin származékok előállítására
1 2 189.765 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű N-helyettesített l-{bisz(hidroxi-nietil)-metil]-izokinolin-szárniazékok és sóik előállítására. Az (I) általános képletben R1 és R3 14 szénatomos alkoxicsoportot jelent,' a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelöl, R3 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, fenil-(14 szénatomos)alkil-csoport vagy - ha az 1,2- -helyzetben egyes kötés van - egy -(Cfy^G-R4 vagy egy -CH^-CH-OH általános képletű csoport, ahol R5 n értéke 0-4, Xjelentése oxigénatom, és R4 14 szénatomos alkoxi- vagy adott esetben' egy vagy több 14 szénatomos alkil-, nitro-, 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R4 amino-, fenü-amino-, (14 szénatomos)-alkil-amino- vagy (3-6 szénatomös)cikloalkil-amínocsoportot jelent és R5 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, Abban az esetben, ha az 1,2-helyzetben kettős kötés van, az N-helyettesítéssel kvaterner vegyületekhez jutnak. Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, különösen értékes fájdalomcsillapító, antikonvulzív, immunoszupresszív, illetve lázcsillapító hatást mutatnak. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek, illetve azok szőkébb csoportjai többféle módon is előállíthatok. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(14 szénatomos)alkil-csoport, R1, R3, és a szaggatott vonal a korábban megadott jelentésű, és — ha az 1,2-helyzetben kettős kötés van — kvaterner-sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű 1 ^bisz-/hidroxi-metil/-metil)-izokinolin-származékot - R1, R3 és a szaggatott vonal a fenti jelentésű, Z hidrogénatomot vagy magányos elektronpárt jelent- egy N-alkilezőszerrel, előnyösen egy alkil- vagy fenil-alkil-halogeniddel, reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott, 1,2-helyzetben kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk (a) eljárás) Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rr jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, benzilcso-, port vagy egy -(CH2)n-^R4 általános képletű csoport, amelyben n, R4 és Xjelentése a korábban megadott, Rl és R3 a fenti jelentésű, és az 1,2-helyzetben egyes kötés van, úgy állíthatók elő, hogy egy (IIA) általános képletű vegyületet - R1 és R3 jelentése a fenti - egy alkalmas N-acilezőszerrel, előnyösen egy halogénezett karbonsav-(tiokarbonsav)-származékkal vagy -anhidriddel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, R3 helyén olyan -(CH-,) -C-R4 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet, amelynek kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 létében X oxigénatomot, R4 1-3 szénatomos alkilvagy fenilcsoportot képvisel, R1 és R2 a korábban megadott jelentésű, komplex fém-hidriddel redukálunk, (b) eljárás). A redukcióval olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R^ 14 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent, a többi szubsztituens a korábban megadott jelentésű. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek n ^-R4 általános képletű csoport, amelyben R3 amino-, fenil-amino-, (14 szénatomos)alkil-amino-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-amino-csoportot jelent, X a fenti jelentésű, R1 és R3 a korábban megadott jelentésű, és az 1,2- -helyzetben egyes kötés van, előállítása úgy történik, hogy egy (IIA) általános képletű vegyületet, amelyben R* és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal - a képletben X a fenti jelentésű, és Ré jelentése 14 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy alkálifématom - reagáltatunk (c) eljárás). Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek lent, R5 valamint R1 és R3 a korábban megadott jelentésű, (IIA) általános képletű vegyületek — R1 és R3 jelentése a fenti-------és a (iV) általános képletű oxidok vagy az (V) általános képletű halogén-hidrinek - R5 a korábban megadott jelentésű, és Hal halogénatomot jelent, — reagáltatásával állíthatók elő (d) eljárás). Kívánt esetben egy, a b) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy -(CH2)n-C-R4 általános képletű csoportot jelent, amelyben X oxigénatomot jelent, R4 jelentése 14 szénatomos alkoxicsoport, n, R1 és R3 az I általános képletre megadott jelentésű, ammóniával vagy egy megfelelő (14 szénatomos)alkil-aminnal reagáltatva átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 egy olyan (C^^-C-R4 általános képletű csoportot képvisel, amelyben R4 jelentése amino-vagy (14 szénatomos)alkil-amino-csoport, a többi szubsztituens jelentése pedig változatlan, és/vagy kívánt esetben egy, a b) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy -Q^-C-R^ általános képletű csoportot jelent, amelyben X jelentése oxigénatom, R4 14 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, komplex fém-hidriddel redukálva átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3- C^-C^-OH csoportot jelent, a többi szubsztituens jelentése pedig változatlan. Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, különösen értékes fájdalomcsillapító, antikonvulzív, immunszupresszív illetve lázcsillapító hatást mutatnak, ezenkívül hasznos intermedierek további, biológiailag aktív izokinolizin-származékok előállítására. Ilyen vegyületek előállítását ismerteti, például a 3653/84 számú, párhuzamosan benyújtott szabadalmi bejelentésünk. Ezek előállítása a bisz(hid-CH-OH általános képletű csoportot jeképletében Rr egy -CH képletébe Rÿ egy -2
